Özet

Giriş: Hematolojik malignite hastalarında gelişen febril nötropeni, hastanede yatış gerektiren ve ölümle sonuçlanabilen en sık komplikasyondur. Nedeni açıklanana kadar enfeksiyona bağlı olduğu kabul edilir. Bu nedenle multidisipliner yaklaşım gerektirmekte ve medikal bir acil olarak tedavi edilmektedir. Güncel tedavi yaklaşımlarıyla enfeksiyona bağlı ölüm oranları azaltılmaya çalışılmaktadır. Bu çalışmada merkezimizde takip edilen hematolojik maligniteli febril nötropenik hastaların klinik özelliklerinin, risk faktörlerinin, izole edilen patojenlerin dağılımının ve mortalite üzerine etkili faktörlerin prospektif olarak araştırılması amaçlandı.

Materyal ve Metod: Bu çalışmada Ocak 2012-Ocak 2013 tarihleri arasında hastanemizin hematoloji servisinde takip ve tedavi edilen 99 hematolojik maligniteli hastanın 161 febril nötropeni epizodu incelendi. Hastaların yaş, cinsiyet, altta yatan hastalık, aldıkları kemoterapi, takipleri sırasındaki kan sayımı sonuçları, görüntüleme yöntemlerindeki bulgular, uygulanan antibakteriyel veya antifungal tedavileri kaydedildi. Hastalardan rutin kan ve idrar kültürü, gerektiğinde diğer steril vücut sıvılarından kültür örnekleri alındı ve mikrobiyolojik açıdan incelendi.

Bulgular: Çalışmaya katılan hastaların yaş ortalaması 50.7 ± 15.9 yıl olarak bulundu. Hastaların hastanede yatış süreleri ortalama 29.7 ± 14.9 gün, ortalama nötropeni süresi ise 14.6 ± 5.7 gündü. Değerlendirilen epizodların, %21’inde mikrobiyolojik olarak kanıtlanmış enfeksiyon, %40’ında klinik olarak saptanmış enfeksiyon, %39’unda ise nedeni bilinmeyen ateş saptandı. Toplam 47 izolat elde edildi. İzole edilen mikroorganizmaların dağılımları değerlendirildiğinde; tüm kültürlerde %40 gram-pozitif, %47 gramnegatif, %13 mantar üremesi saptandı. En sık saptanan mikroorganizmalar; %31 ile koagülaz-negatif stafilokok ve %22 ile Escherichia coli idi. Kan kültürlerinde ise %58 gram-pozitif bakteriler, %32 gram-negatif bakteriler ve %10 mantar üremesi vardı.

Merkezimizde febril nötropeni tedavisinde en sık olarak karbapenem monoterapileri kullanılmıştır. Mortalite oranı %25 olarak saptandı. Nötropeni süresi ve düzeyi mortalite riskini artıran faktörler olarak belirlendi.

Sonuç: Hematolojik maligniteli hastalarda febril nötropeni ölümcül seyredebilen bir komplikasyondur. Nötropenik ateş saptandığında enfeksiyon odağını belirlemeye yönelik mikrobiyolojik ve klinik yaklaşımların hızla ve özenle yapılması, ampirik antimikrobiyal tedavinin hızlı bir şekilde başlatılması, tedavi yanıtının izlenmesi morbidite ve mortaliteyi azaltmada önemli yaklaşımlar olacaktır. Febril nötropenik hastaların takip edilerek, mikroorganizma dağılımı ve antibiyotik direnç profillerinin periyodik olarak belirlenmesi gerekmektedir.

GIRIS

Son yillarda kanser tedavisinde kemoterapi protokollerinin gelismesi tedavi basarisini arttirmakla birlikte ortaya çikan immünsüpresyon ve febril nötropeni (FEN), yasami tehdit eden önemli komplikasyonlarindan biridir. Mortalite oranlari 1970’lerde %30 iken günümüzde erken tani ve tedavideki gelismeler ile %2-10’a kadar düsmüstür111. Febril nötropenide ampirik genis spektrumlu antibiyotik tedavisi ile mortalitenin azaltilmasi amaçlanirken diger yandan çoklu antibiyotik kullanimi dirençli mikroorganizmalarin gelisimine neden olabilmektedir. Nötrofil sayisinin azalmasi enfeksiyon riskini arttirmaktadir. Bununla birlikte nötropeninin siddeti ve süresi enfeksiyon riskini belirgin olarak etkilemektedir. Özellikle nötropeninin derin ( 10 gün) enfeksiyon gelisme olasiligini belirgin olarak arttirmaktadir. Bu hasta grubunda fagositik savunma islevlerindeki bozukluklar, hücresel ve hümoral immün yanit bozuklugu, anatomik bariyerlerdeki bozukluklar, primer hastaliga bagli obstrüktif olaylar, medikal tedaviler ve aletsel girisimler de enfeksiyon gelisimi açisindan önemli risk faktörleridir[2]. FEN tablosundan sorumlu tutulan baslica etkenler sunlardir: gram-pozitif bakterilerden koagülaz-negatif stafilokoklar, Staphylococcus aureus ve enterokoklar; Gram-negatif bakterilerden ise E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. ve Pseudomonas aeruginosa’dir. Candida ve Aspergillus gibi etkenlerin neden oldugu fungal enfeksiyonlar ise nötropeninin uzadigi daha ileri dönemlerde gözlenmektedir[3]. Son yillarda FEN'e yaklasim konusunda önemli ilerlemeler kaydedilmistir. Enfeksiyon paterni, çevresel faktörler ve antibiyotik direncindeki degisiklikler tedavi rehberlerinin evrensel uygulanmasina olanak tanimamaktadir. Her merkezin tedavi seçimi, baskin patojenler ve direnç paternleri göz önüne alinarak yapilmalidir[4]. Bu çalismada, hastanemiz hematoloji servisinde yatan hematolojik maligniteli hastalarda saptanan FEN ataklari irdelenmistir. Mikrobiyolojik açidan FEN ataklarina neden olan enfeksiyonlarin kanitlanma oranlarini, etken patojenlerin belirlenmesi ve farkli antibiyotik seçeneklerinin uygulanabilirlik durumlarini degerlendirilmesi amaçlanmistir.

MATERYAL ve METOD

Ocak 2012-Ocak 2013 tarihleri arasinda hastanemizde izlenen 99 hematolojik maligniteli hastada gelisen 161 FEN atagi prospektif olarak incelendi. Nötrofil sayisi 38.3 °C veya en az bir saat süreyle > 38°C olmasi FEN olarak tanimlandi[5]. Çalismaya alinan hastalarin yas, cinsiyet, altta yatan hastalik, aldiklari kemoterapi, takipleri sirasindaki kan sayimi sonuçlari, görüntüleme yöntemlerindeki bulgular, uygulanan antibakteriyel veya antifungal tedavileri, granulosit colony stimulating factor (G-CSF) kullanim durumlari kaydedildi. Hastalardan rutin kan ve idrar kültürü, gerektiginde kateter giris yeri, yara yeri, diski, bogaz, balgam ve diger vücut sivilarindan kültür örnekleri alindi ve mikrobiyolojik açidan incelendi. Koagülaz negatif stafilokok gibi cilt flora bakterileri üre- tildiginde en az iki kan kültüründe ayni etkenin üretilmesi anlamli olarak kabul edildi. Posteroanterior akciger grafisi, ultrasonografi (USG) ve yüksek rezolüsyonlu bilgisayarli tomografi (YRBT) gibi görüntüleme yöntemleri ise gerekli görülen hastalarda uygulandi. YRBT'de nodül, halo isareti, hava yarimay veya kavitasyon görülmesi olasi fungal enfeksiyon açisindan anlamli olarak degerlendirildi. Olgularda risk faktörleri olarak; yas, cinsiyet, altta yatan primer hastalik (hematolojik kanser), nötrofil sayisi, nötropeni düzeyi (derin nötropeni: nötrofil sayisi < 100/mm3), nötropeni süresi, hastanede kalis süresi degerlendirildi. Mikrobiyolojik olarak kanitlanmis enfeksiyonlar; kan kültürü pozitif ancak klinik odak tanimlanmayan veya kan kültürü pozitif/negatif olan ancak klinik odakta mikrobiyolojik olarak etkenin belirlendigi enfeksiyonlar. Klinik olarak saptanmis enfeksiyonlar; klinik olarak belirlenmis ancak mikrobiyolojik olarak etkenin gösterilemedigi enfeksiyonlar, nedeni bilinmeyen ates ise atesi olan nötropenik hastada kültürlerin steril kalip, üçüncü günde henüz taniya ulasilamadigi, etken ve odagin belirlenemedigi enfeksiyonlar olarak tanimlandi. EORTC/MSG kriterlerine göre kanitlanmis invaziv fun-gal enfeksiyon (IFE); doku örneklerinde histopatolojik invazyonun gösterilmesi ve/veya kültürde Aspergillus türlerinden birinin üremesi; yüksek olasilikli IFE bir konak faktörü, bir klinik ve bir mikrobiyolojik faktörün varligi; düsük olasilikli IFE için ise mikrobiyolojik bulgu olmadan bir konak ve bir klinik faktörün varligi arandi[5,6]. Pneumocystis pnömonisi klinik (pulmoner infilt-rat), radyolojik (interstisyel opasite, septal kalinlik artisi) ve mikrobiyolojik faktörlerin (birden fazla mikrobiyolojik örnekte etkenin saptanmasi) pozitifligi varliginda kanitlanmis olgu seklinde tanimlamaktadir[7]. FEN tedavisinde kullanilan antibiyotikler monotera-pi veya kombine tedavi olarak uygulandi.Semptom ve bulgulara, klinik veya laboratuvar endikasyonuna göre üçüncü antibakteriyel veya antifungal tedaviye eklendi. Verilerin analizi için SPSS Windows 20 programi kullanildi. Sayisal degiskenler için ortalama ± standart sapma (minimum-maksimum) seklinde gösterildi. Karsilastirmali analizlerde kategorik degiskenlerde Chi-kare (x2) testi, anlamli risk faktörlerini çok degiskenli incelemek için lojistik regresyon analizi kullanildi, diger degiskenler ise olgu sayisi ve yüzde (%) olarak ifade edildi.

BULGULAR

Hematoloji servisinde takip edilen 99 hastada gelisen 161 FEN atagi degerlendirildi. FEN ataklarinin %46.5'i akut myeloblastik lösemi (AML), %16.1'i akut lenfoblastik lösemi (ALL), %10.5'i hodgkin lenfoma (HL), %3.1'i aplastik anemi (AA), %6.2'si myelodisplas-tik sendrom (MDS), %2.4'ü immün nötropeni, %7.4'ü non hodgkin lenfoma (NHL), %3.7'si multiple myelom (MM), %3.7'si kronik lenfositer lösemi (KLL) ve kronik myelositer lösemi (KML) olgularinda gelisti. Erkek/kadin orani 1.47 idi. Yas ortanca degeri 50.7 ± 15.9 olarak saptandi. Hastalarin ortalama mutlak nötrofil sayilari 209.1 ± 10.7/mm3, ortalama nötropeni süresi 14.6 ± 5.7 gün, ortalama hastanede kalis süreleri 29.7 ± 14.8 gün olarak saptandi. FEN ataklarinin %39.9'u klinik olarak tanimlanmis enfeksiyon, %21.1'i mikrobiyolojik olarak tanimlanmis enfeksiyon, %39'u ise nedeni bilinmeyen ates grubuna dahil edildi. Olgularin demografik özellikleri ve risk faktörleri Tablo 1'de görülmektedir. Toplam 161 FEN ataginin 145'inde kemoterapi veya kök hücre nakli tedavisi uygulanmis olup, 100 FEN atagi kemoterapi sirasinda veya sonrasinda gelisirken, 45 atak yeni tani almis fakat kemoterapiye baslanmamis olgularda saptandi. 161 epizodun 31 (%19.2)'inde bakteremi ve üçünde de kandidemi saptanmistir. Klinik olarak saptanan enfeksiyon odaklari siklik sirasina göre %15.3 pnömo-ni, %13.6 oral mukozit, özofajit, %5.8 gastroenterit, %4.2 yumusak doku ve kateter giris yeri enfeksiyonudur. Mikrobiyolojik olarak kanitlanan enfeksiyonlar sirasiyla kan kültüründe üreme %8.0 (31/383), idrar kültüründe üreme %5.9 (8/134) olarak saptandi. Kan kültürlerinde üreme saptananlarin %58 (18/31 )’ini gram pozitif bakteriler, %32 (10/31 )’sini gram negatif bakteriler ve %9.6 (3/31)’sini Candida türleri olusturmaktaydi. Gram-pozitif etkenler içinde en sik koagülaz negatif stafilokok (KNS) izole edildi. Ataklarin 118’inden (%73.2) idrar kültürü alindi. En sik üreyen mikroorganizma E.coli olarak belirlendi (Tablo 2). Iki hastanin kan kültüründe, bir hastanin kan ve idrar kültüründe Candida türleri izole edilirken, bir hastada maksiller sinüsten elde edilen operasyon materyalinin mikrobiyolojik ve histopatolojik olarak degerlendirilmesi ve etkenin (A. flavus) kültürde izole edilmesiyle invaziv aspergilloz tanisi konuldu. FEN ataklarinin %80’inde akciger grafisi, %15’inde USG ve %75.1’inde YRBT uygulandi. Ataklarin %75.15’inde en az bir kez YRBT uygulandi. YRBT’de en sik patolojik görünüm erken dönem bulgularindan olan nodül ve/veya buzlu cam (%31.9) görünümü olmustur. YRBT’de etrafinda halo bulunan nodül, hava yarimayi veya kavitasyon gibi bulgular muhtemel inva-ziv fungal enfeksiyon olarak degerlendirildi. 15 atakta (% 9.3) ise retikülonodüler infiltrasyon, interlobuler sep-tal kalinlasma görülmesi gibi radyolojik bulgular nedeniyle pneumocystis pnömonisi düsünüldü. Pneumocystis enfeksiyonundan süphelenilen olgularin mikrobiyolojik örneklerinde üreme saptanmamistir. Ataklarin 18 (%11.1)’inde G-CSF, %9.9’unda 1 mg/ kg’in üzerinde steroid kullanildi. Tedavide %90.5 kombine antibiyotik tedavisi, %9.5'inde ise monoterapi uygulandi. Kombine tedavide en sik antipseudomonal betalaktam ve aminoglikozit kullanildi. Ataklarin 49’unda ise üçlü antimikrobiyal tedavi baslanmis olup anti pseudomonal beta-laktam + aminoglikozit kombinasyonuna ek olarak en sik antifungal daha az olarak da teikoplanin veya vankomisin tedavisi uygulandi. Antifungal tedavi (ampirik/preemptif); 106 (%65.8) febril nötropenik atakta mevcut tedaviye sonradan eklendi. Yedi atakta kaspofungin, 13 atakta lipozomal amfote-risin B kullanilirken 3 atakta amfoterisin B deoksikolat, 22 atakta mukozit ve/veya özofajit saptanmasi nedeniyle ampirik vorikonazol tedavisi baslandi (Tablo 3). Ataklar sirasinda toplam 41 hasta (%25.4) kaybedildi. Mortalite ile iliskili risk faktörlerinin belirlenmesi amaciyla mortalite ile cinsiyet, yas, yatis süresi, nötropeni süresi, ampirik antibiyotik kullanimi arasindaki iliski incelendi (Tablo 4). Yedi hasta sepsis nedeniyle kaybedildi. Sepsis nedeniyle kaybedilen hastalardan birinin kan kültüründe C. albicans ve C. glabrata ürerken, iki hastanin kan kültüründe de metisilin dirençli koagülaz negatif stafilokok, iki hastada genislemis spektrumlu beta-laktamaz (ESBL) pozitif E.coli, bir hastada ESBL pozitif K. pneumoniae, bir hastada ise Acinetobacter baumanni üredigi görüldü.

TARTISMA

Nötropenik hastalarda enfeksiyon riskini belirgin arttiran faktörler nötrofil düzeyinin hizli düsüsü, nötropeni süresinin uzamasi ve nötrofil sayisidir. Uzun süre nötropenik kalan hastalarda sik ve agir enfeksiyon ataklari gözlenmektedir. Enfeksiyon gelisimine katkida bulunan diger faktörler; mukoza ve deri bütünlügünün bozulmasi, altta yatan malignitenin kontrolsüz olmasi, hümoral ve hücresel immünite defektleri, uygulanan invaziv islemlerdir[2,8]. FEN tanisi konulan hasta enfeksiyon odaklari açisindan degerlendirilmeli ve enfeksiyon kaynagini ortaya koymak amaciyla mikrobiyolojik incelemeler yapilmalidir. Bu hastalarda enflamasyona ait semptom ve bulgular görülemeyebilir. Konak savunmasinin bozuk olmasi nedeniyle mikroorganizmalara karsi akut faz reaktanlari ve endojen pirojenler yeterince olusturula-madigi için enfeksiyon tablosu silik seyretmektedir. Enfeksiyona iliskin saptanan tek belirti çogunlukla atesin varligidir. Bu durum saptanan enfeksiyon oranini da etkilemektedir. Klinik olarak saptanan enfeksiyon odagi olarak siklikla oral mukozit, yumusak doku enfeksiyonu, pnömoni ve gastroenterit bildirilmektedir[3,9,10,11]. FEN'li hastalarin %20-25'inde bakteriyemi, %25'inde bakteriyemi disinda mikrobiyolojik olarak kanitlanmis enfeksiyonlar, %25'inde klinik olarak gösterilmis enfeksiyonlar atesin gelisiminden sorumlu tutulmaktadir[12]. Hastalarin %20-25'nde ise ates nedeni ilaç kullanimi, kan transfüzyonu ve tümör nekrozu gibi enfeksiyon disi sebepler de olabilir. Bununla birlikte, akut lösemili hastalarda, agir gram-negatif bakteri enfeksiyonu riski artmisken, kronik lenfositer lösemi ve multiple miyelom vakalarinda stafilokoklar, streptokoklar ve pnömokoklar gibi invaziv bakterilere karsi duyarlilik artmistir. Bunun tersine lenfoma hastalarinda hücresel immünite hasarli oldugundan viral ve fungal enfeksiyon riski artmistir[13]. FEN'li hastalarda enfeksiyonlarin epidemiyolojisi ve baslica enfeksiyon etkenleri sürekli degismekte ve bak-teriyel direnç orani da artmaktadir. Yetmisli yillarda gram-negatif bakteriler daha sik enfeksiyonlara neden olurken, seksenli yillarda koagülaz negatif stafilokoklar basta olmak üzere gram-pozitifler ön plana çikmistir. Doksanli yillarin sonlarinda gram-negatif ve gram-pozitif bakteriler benzer oranlarda izole edilirken 2000'li yillarin basinda tekrar gram-negatif etkenler ön plana çikmistir[9]. Gram-pozitif bakteriyemi açisindan risk faktörleri uzun süre kateter kullanimi, yüksek doz kemote-rapiye bagli mukozit ve antibiyotik proflaksisidir. Ülkemizde yapilan bir çalismada febril nötropenik hastalardan alinan 3342 kan kültürünün 625 (%18.7)'inde üreme saptanmistir. Üremelerin %69'unda gram-pozitif, %31'inde ise gram-negatif bakteriler saptanmistir[14,15]. Çalismamizda ataklarin %21.1'inde bakteriyemi tespit edilmis olup, literatür ile uyumlu bulunmustur[16,17]. Klinik ve/veya mikrobiyolojik enfeksiyon odagi ataklarin % 64.4'ünde saptanmistir. Klinik olarak en sik pnömoni, mukozit ve gastrointestinal sistem enfeksiyonlari tanimlanmistir. Kandemir ve arkadaslari, 81 febril nötropeni atagini degerlendirdikleri çalismada enfeksiyonlarin %41'ini klinik olarak, %28'ini mikrobiyolojik olarak tanimlamislar, %31'inde atesin nedenini bulamadiklarini bildirmislerdir[3]. Son yillarda yapilan bazi çalismalarda gram-negatif bakterilerin sikliginda yeniden bir artis gözlendigi de bildirilmektedir118,191. Kandemir ve arkadaslarinin çalismasinda, FEN etkeni olan gram-negatif mikroorganizmalar %50, gram-pozitifler %30 oraninda bildirilmistir. Gram-negatiflerden en sik E. coli (%28), gram-pozitiflerden koagülaz negatif stafilokok (%14) izole edilmistir. Gaytan-Martinez ve arkadaslari da %33 oraniyla en sik E. coli, ikinci sirada koagülaz-negatif stafilokok (%29) izole etmislerdir[3,18]. Çalismamizda, en sik izole edilen etkenler %46.8 gram-negatif bakteriler olmus ve ilk sirada E. coli (%22.2) en sik izole edilirken gram-pozitif etkenler %42.2 oraninda saptanmis olup ilk sirada koagülaz-negatif stafilokoklar (%31.1) yer almaktadir. Idrar kültürlerinde ise en sik E.coli üremis olup literatürle uyumludur. Son yillarda yapilan çalismalarda FEN'li hastalarda prognozu belirlemeye yönelik çesitli risk faktörleri dikkate alinmistir. Bu çalismalar içinde günümüzde en yaygin kabul göreni "Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC)" tarafindan gelistirilen ve hastalari düsük-yüksek riskli olarak ayiran risk siniflamasidir[19]. Ataklarimiz bu siniflamaya göre gruplandirilmamistir. Hastalarda uzun süren ciddi nötropeni ataklari ve genis spektrumlu antibiyotik kullanimi giderek artan boyutta sorun olusturan bir diger mikroorganizma grubu olan mantarlarin sikliginda da artisa zemin hazirlamaktadir. Çalismamizda fungal enfeksiyon tanisi konulan üç hastanin kan kültüründe, bir hastanin ise idrar kültüründe Candida spp. izole edilirken bir hastaya mikrobiyolojik ve histopatolojik olarak invaziv asper-gilloz tanisi konuldu. Bu hastalarda mortalite orani 4/5 (%80) olarak saptanmistir. Kandidanin yol açtigi mukozal enfeksiyonlarinin tedavisinde ilk seçenek olarak flukonazol tercih edilmekle birlikte vorikonazol ve diger triazoller de alternatif olarak önerilmektedir. Literatürde karsilastirmali çalismalarda hem etkinlik hem de tolere edilebilirlik açisindan flukonazol ve vorikonazol benzer sonuçlar sergilemislerdir[20-21]. Ancak özellikle hematolojik maligniteli hastalarda C. krusei 'de intrensenk flukona-zol direncinin bulunmasi ve basta C. glabrata olmak üzere çesitli Candida suslarinda flukonazole direnç saptanmasi, albicans disi Candida türlerindeki sikligin son yillarda artisi, flukonazolun aspergillus gibi küf mantarlarina etkisiz olmasi göz önünde bulunduruldugunda, bu hasta grubu için mukozal kandida enfeksiyonlarinin empirik tedavisinde vorikonazol daha iyi bir alternatif olabilir. FEN hastalarinda en sik görülen viral etkenler HSV (Herpes Simplex Virüs), VZV (Varicella Zoster Virüs) ve CMV (Cytomegalovirüs)'tür. Kemoterapi alan hastalarda HSV’ye bagli gelisen özafajit makroskopik olarak Kandida enfeksiyonuna benzer, histopatoloji-kültür ile ayirt edilebilir. CMV pnömonisi özellikle kemik iligi tranplantasyonu yapilan hastalarda önemli bir etkendir. Antijen tayini ve Polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) gibi yöntemler ile hizli tani konulabilmektedir. Febril nötropenide ampirik antibiyotik tedavi rejiminin seçiminde hastalarin düsük veya yüksek riskli olarak iki ayri kategoride degerlendirilip her grup için farkli tedavi uygulanmasi kabul görmektedir. Yüksek riskli febril nötropenik hastalarda ampirik antibakteriyel tedavi için genel olarak üç alternatif rejim söz konusudur. Bunlardan ilki tek basina antipsödomonal beta-laktam uygulamasi (monoterapi), ikincisi antipsödomo-nal etkili bir betalaktam antibiyotige aminoglikozid eklenmesi (kombine tedavi), digeri ise tanimlanmis risk faktörlerini içeren olgularda dirençli gram-pozitiflere etkili glikopeptid ilave edilmis kombine tedavinin kulla-nilmasidir[5,23]. Çesitli antibiyotiklerin monoterapide kullanimi ile ilgili yapilan çalismalarda ise bu yaklasimin kombinasyon tedavisi kadar etkin oldugu gösterilmistir[24]. Çalismamizda yer alan hastalarin parenteral ampirik monoterapi (%9.5), kombinasyon tedavisi veya gliko-peptid eklenmis kombinasyon tedavisi (%90.5) baslanmis olup, kombinasyon tedavisinde en sik antipseudo-monal penisilinler ve aminoglikozidler kullanilmistir. Tan imlanmis risk faktörlerini (baslangiçta hipotansiyon veya septik sok, kateter enfeksiyonu süphesi veya varligi, kan kültüründe henüz tanimlanmamis gram-pozitif bakteri, metisiline dirençli S.aureus veya penisiline dirençli S. pneumoniae ile kolonizasyon) tasiyan hastalarda, ampirik tedaviye glikopeptid eklenmesi önerilmektedir. Yirmi yedi atakta, 72. saatte tedaviye ragmen düsmeyen ates, pnömoni ve deri-yumu-sak doku enfeksiyonu nedeniyle tedaviye glikopeptid veya linezolid eklenmistir. Kombine ampirik antibiyotik tedavisi baslanan yüksek riskli hastalarda 48-72 saatte yanitsiz tedaviye glikopeptid eklenmesi; buna ragmen 5-7 gün içinde ates düsmezse amfoterisin B eklenmesi önerilmektedir. Yetmis ikinci saatte yanit alinamayan olgularda tedaviye vankomisin veya teikoplanin eklenmis, buna ragmen bes gün içinde atesi düsmemisse kültür sonuçlari da dikkate alinarak tedaviye amfoteri-sin B eklenmistir[5,23,25]. Ataklarin %34.1’inde atesin 5 günden kisa sürdügü saptanmistir. G-CSF kullaniminin nötropeni süresini, antibiyotik kullanimi ile hastanede yatis süresini ve atesli gün sayisini kisalttigina dair yayinlar çogunluktadir. Febril nötropeni riskinin %20’nin üzerinde oldugu kemoterapi rejimlerinin kullanilacagi durumlarda klinik olarak yarar saglar. Özellikle FEN riski yüksek hastalarda profilaktik kullanimi FEN tedavi kilavuzlarina geçmistir15,26-281. Çalismamizda ataklarin %11.1’in de G-CSF kullanildi ancak G-CSF’in mortalite ve morbiditeye etkisi degerlendirilmedi. Hematolojik maligniteli febril nötropenik hastalarin degerlendirildigi çalismalarda %5-42 gibi genis bir aralikta mortalite orani rapor edilmistir[9,16,17,27]. Çalismamizda febril nötropeni ile iliskili mortalite orani %25.4 olarak saptandi. Kaybedilen 41 olgumuzun 14’ü klinik ve/veya mikrobiyolojik olarak tanimlanmis enfeksiyonlari oldugundan ölüm nedenlerinin çogunlukla enfeksiyonlara bagli olarak gelistigi düsünülmektedir. Çalismamizda febril nötropeni ataklarinin 71’inde nötrofil sayisi 100-500/mm3 iken, 90’inda < 100/mm3 idi. Olgularin ortalama nötropeni süresi 14.6 ± 5.7 gün iken kaybedilen olgularda bu süre 18.4 ± 1.2 gün olarak saptanmis olup çogunlukla derin nötropenik olduklari görüldü. Bu nedenle hematolojik maligniteli hastalarda nötropeni süresinin uzadigi durumlarda enfeksiyon gelisiminin engellenmesi amaciyla korunma ve kontrol önlemleri özenle uygulanmalidir. Enfeksiyon kontrolüne yönelik nötropenik hastalarin tek kisilik odalarda izlenmesi önerilir. Hastanin vücut sivilariyla temas edilmesi beklenen her durumda standart önlemler geregi eldiven takilmali ve çikarildiktan sonra eller yikanmalidir. Nötropenik hastalar da el hijyeninin önemi konusunda bilgilendirilmelidir. Ayrica allojeneik kemik iligi alicilari için hazirlanan odalardaki havalandirma sisteminde “High-Efficiency Particulate Air (HEPA)” filtreleri bulunmalidir[29]. Merkezimizde tek kisilik odalarin sayisi sinirli olup, odalarda ortak lavabo kullanilmakta, HEPA filtre bulunmamaktadir. El yikama, maske ve enfeksiyon kontrol hemsiresi gözetimi gibi önlemler alinmakta olup fiziksel sartlardaki yetersizliklerin mortalite oranindaki yükseklikte etkili olabilecegi düsünülebilir. Sonuç olarak; hematolojik maligniteli hastalar; immünsüpresif özel hasta grubu olduklarindan takipleri sirasinda FEN atagi yönünden yakin izlemleri gereklidir. FEN'de farkli tedavi yaklasimlari bulunmakla birlikte, basari enfeksiyonun tipi, merkezin florasi ve direnç durumu, altta yatan hastalik gibi birçok faktöre baglidir. Nötropenik ates saptandiginda enfeksiyon odagini belirlemeye yönelik mikrobiyolojik ve klinik yaklasimlarin dikkatle yapilmasi, ampirik antimikrobi-yal tedavinin hizli bir sekilde baslatilmasi, tedavi yanitinin izlenmesi morbidite ve mortaliteyi azaltmada önemli yaklasimlar olacaktir. Febril nötropenili hastalarin takip edildigi kliniklerde bu çalismalarin sürdürülmesi ve elde edilen verilerin dökümante edilerek, olasi etkenlerin ve direnç profili tahmininin ampirik tedavide yol gösterici olacagini düsünmekteyiz.