Özet
Giriş: Kanserli hastalarda gelişen febril nötropeni, morbidite ve mortaliteden sorumlu en önemli faktörlerden biridir.
Materyal ve Metod: Bu çalışmada, Ocak 2008-Aralık 2009 tarihleri arasında Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Onkoloji
Kliniğinde takip edilen 100 kanser hastasında gözlenen febril nötropeni atakları retrospektif olarak irdelendi ve her hastanın
sadece ilk atağı değerlendirildi.
Bulgular: Olguların 58’i kadın, 42’si erkekti. Yaş ortalamaları 59.4 ± 13.4 yıl olarak hesaplandı. Otuz olguda altta yatan primer
hastalık hematolojik kanser, 70’inde ise solid tümör idi. Risk grubunu belirlemede, ‘‘The Multinational Association for Supportive
Care in Cancer’’ kriterlerine göre hastaların 29’u düşük risk grubunda, 71’i ise yüksek risk grubunda saptandı. Hastaların ortalama
mutlak nötrofil sayıları 247.8 ± 25.2/mm3, ortalama nötropeni süresi 3.3 ± 1.9 gün, ortalama hastanede kalış süreleri 4.4 ±
0.7 gün olarak bulundu. Yüz febril nötropenik atağın; 22’si klinik olarak tanımlanmış enfeksiyon, 39’u mikrobiyolojik olarak tanımlanmış
enfeksiyon, 39’u ise nedeni bilinmeyen ateş grubuna dahil edildi. Klinik ve mikrobiyolojik olarak en sık enfeksiyon odakları
pnömoni ve piyelonefrit olarak saptandı. İzole edilen suşların 44’ü gram-negatif çomaklar, dördü gram-pozitif koklar ve
dokuzu ise Candida spp. idi. Bu suşlardan en sık Escherichia coli izole edildi. Olgulara başlanan ampirik tedavide monoterapi
%61, kombine tedavi %39 olarak hesaplandı. Monoterapide en sık kullanılan antimikrobiyal ajan sefoperazon-sulbaktam idi.
Ortalama ateş yanıtı 2.6 ± 0.2 gün olarak bulundu. On beş olgu febril nötropeni atağı sırasında kaybedildi.
Sonuç: Nötropenik ateş olgularında enfeksiyon odağını belirlemeye yönelik klinik, mikrobiyolojik yaklaşımların özenle yapılması,
ampirik antimikrobiyal tedavinin çok hızlı bir şekilde başlatılması, morbidite ve mortaliteyi azaltmada önemli yaklaşım olacaktır.
Giriş
Febril nötropenik hastalarda ateşin nedeni olarak enfeksiyöz ve enfeksiyon dışı nedenleri güvenilir bir biçimde birbirinden ayırt etmek mümkün değildir. Bu hastalarda enfeksiyonun tek belirtisi çoğu kez ateş olmakla birlikte, enfeksiyonun seyri son derece hızlı olabilir ve yüksek mortaliteyle seyredebilir. Bu gerekçelerle nötropenik hastalarda ateş saptanması halinde, enfeksiyon kaynağını saptamaya yönelik muayene ve işlemler tamamlandıktan sonra derhal ampirik antibiyotik tedavisi başlanmalıdır[2, 3].
Bu çalışmada, Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Onkoloji Kliniğinde yatan kanserli hastalarda saptanan febril nötropeni atakları irdelenmiştir.
Yöntem
Hastaların izlemi sırasındaki ateşli ataklar; klinik olarak tanımlanmış enfeksiyonlar, mikrobiyolojik olarak tanımlanmış enfeksiyonlar ve nedeni bilinmeyen ateş olmak üzere üç grupta değerlendirildi[4]. Tedavi şekli monoterapi veya kombine tedavi olarak gruplandırıldı.
Verilerin istatistiksel değerlendirmesinde SPSS 15.0 paket programı kullanıldı. Verilerin karşılaştırılmasında ki-kare ve Fischer’in kesin ki-kare testi ve Mann- Whitney U testi kullanıldı. p≤ 0.05 olan değerler istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular
Hastaların 15’i febril nötropeni atağı sırasında kaybedildi. Kaybedilen olguların nötropeni sürelerinin (4.2 ± 1.1 gün) diğer olgulara göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek olduğu görüldü (p= 0.03). Yine kaybedilen olguların mutlak nötrofil sayılarının çoğunlukla 100/mm3'ten düşük olduğu gözlendi (p= 0.013). Kaybedilen olguların 12’sinin yüksek risk grubunda olduğu ve MASCC skor indeksi ile mortalite arasında anlamlı ilişki görüldüğü saptandı (p= 0.003). Verilerin lojistik regresyon analizi yapıldığında, mortalite yönünden risk faktörleri olarak; yüksek risk grubu [Odds oranı (OR) 7.765; p= 0.019], mutlak nötrofil sayısı (OR 6.651; p= 0.033) ve nötropeni süreleri (OR 4.852; p= 0.041) belirlendi.
Tartışma
Son yıllarda yapılan çalışmalarda febril nötropenik hastalarda prognozu belirlemeye yönelik çeşitli risk faktörleri dikkate alınmıştır[6-9]. Bu çalışmalar içinde günümüzde en yaygın kabul göreni MASCC tarafından geliştirilen ve hastaları düşük-yüksek riskli olarak ayırt etmede kullanılan risk sınıflamasıdır[5]. MASCC kriterlerine göre çalışmamızdaki olguların 29’u düşük risk grubunda, 71’i ise yüksek risk grubunda değerlendirildi. Kaybedilen 15 olgunun 12’sinin yüksek risk grubunda olması MASCC skorlama sisteminin duyarlı olduğu görüşünü desteklemektedir.
Kanserli hastalarda konak savunmasındaki bozukluklar nedeniyle mikroorganizmalara karşı yeterli inflamatuvar yanıt gelişmez. Bu da normalde ortaya çıkması beklenen enfeksiyona ilişkin belirti ve bulguların kanserli hastalarda saptanmamasına neden olur. Kanserli hastalarda enfeksiyona ilişkin en sık saptanan belirti ateştir. Kanserli febril nötropenik hastalarda saptanan ateşin %60-80’inden enfeksiyonlar sorumludur. Yapılan çalışmalarda febril nötropeni olgularının yaklaşık %45-50’si mikrobiyolojik olarak kanıtlanmış enfeksiyon, %25’i klinik olarak tanımlanmış enfeksiyon kategorisine alınmış, %25-30’unda ise enfeksiyon odağı saptanamamıştır[1, 10, 11]. Kandemir ve arkadaşları, 81 kanserli hastada febril nötropeni ataklarını kategorize ederken %41’ini klinik olarak, %28’ini mikrobiyolojik olarak tanımlamışlar, %31’inde ateşin nedenini bulamadıklarını bildirmişlerdir[12]. Çalışmamızda ise ateş nedeni olarak hastaların %61’inde klinik veya mikrobiyolojik olarak enfeksiyon odağı saptanmış, %39’unda ateşin nedeni enfeksiyon dışı nedenlere bağlanmıştır. Enfeksiyon odağı olarak en sık alt solunum yolları ve idrar yolu enfeksiyonu saptanmıştır.
Nötropenik hastalardaki fatal enfeksiyonların yarısından fazlası bakteriyel kökenlidir[13]. 1970’li yıllarda gram-negatif bakteriler asıl etken olarak saptanırken, 1980’li yılların ortalarından başlayarak gram-pozitif mikroorganizmaların sıklığı artmıştır[14]. Son yıllarda yapılan bazı çalışmalarda gram-negatif bakterilerin sıklığında yeniden bir artış gözlendiği de bildirilmektedir[15, 16]. 1997-1998 yıllarında ülkemizden beş merkezin (Hacettepe, Ankara, Cerrahpaşa, Marmara ve Karadeniz Teknik Üniversiteleri Tıp Fakülteleri) katılımıyla yapılan bir çalışmada izole edilen patojenlerin %52’si gram-pozitif etkenler olarak saptanmıştır[17]. Kandemir ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, febril nötropeni etkeni olan gram-negatif mikroorganizmalar %50, gram-pozitifler ise %30 oranında bildirilmiştir[12]. Aynı çalışmada gram-negatiflerden en sık E. coli (%28), ikinci sıklıkta ise gram-pozitiflerden koagülaznegatif stafilokok (%14) izole edilmiştir. Türkiye’de yapılan diğer bir çalışmada; 134 febril nötropeni atağından alınan kan ve diğer kültürlerde toplam 206 bakteri izole edilmiştir. Bu bakterilerin 153 (%74.2)’ü gram-negatif, 53 (%25.8)’ü gram-pozitif saptanmıştır. Gram-negatif izolatlar sıklık sırasıyla E. coli (%49.7), Klebsiella spp. (%18.9) ve Pseudomonas spp. (%11.7); gram-pozitif izolatlar ise stafilokok türleri (%77.3) ve enterokok türleri (%22.7) olarak bildirilmiştir[18]. Gaytan- Martinez ve arkadaşları %33 oranıyla en sık E. coli, ikinci sırada koagülaz-negatif stafilokok (%29) izole etmişlerdir[16]. Swati ve arkadaşları, febril nötropeni etkeni olarak gram-negatifleri %69.1 (en sık Klebsiella pneumoniae; %30.8), gram-pozitifleri %22 (en sık metisiline duyarlı S. aureus; %10.2) olarak bildirmişlerdir[19]. Çalışmamızda, en sık izole edilen etkenler %77.2 oranıyla gram-negatif bakteriler olmuştur. Bunun içerisinde E. coli %47.3 oranında birinci sırayı almaktadır. Pseudomonas aeruginosa %14 ile ikinci, Klebsiella spp. %12.4 ile üçüncü sırada yer almaktadır. Gram-negatif bakterilerin yüksek oranda (%77.2) saptanması etken izolatların çoğunun (%45.6) idrar kökenli olmasıyla açıklanabilir. Gram-pozitif etkenler %7 oranında saptanmış olup, diğer çalışmalara kıyasla düşük saptanmıştır.
Ateş ve nötropeni saptanan kanser hastalarında, başlangıçtaki ampirik antibiyotik tedavi rejiminin seçimi konusunda son yıllarda önemli değişiklikler meydana gelmiştir[20]. Bu değişikliklerin başında, bu hasta grubunun uzun yıllar birbirinden farksız homojen bir grup olarak kabul edilip, her hastanın mutlaka hastaneye yatırılıp parenteral, geniş spektrumlu (çoğunlukla antipsödomonal) antibiyotiklerle tedavi edilmesi prensibinden artık vazgeçilmiş olması gelmektedir. Bu yaklaşımın yerine hastaların düşük veya yüksek riskli olarak iki ayrı kategoride değerlendirilmesi ve her grup için farklı tedavi yaklaşımları uygulanması genel kabul görmektedir[4, 6]. Yüksek riskli febril nötropenik hastalarda ampirik antibakteriyel tedavi için genel olarak üç alternatif rejim söz konusudur. İlki tek başına antipsödomonal beta-laktam uygulaması (monoterapi), ikincisi antipsödomonal etkili bir beta-laktam antibiyotiğe aminoglikozid eklenmesi (kombine tedavi), diğeri ise başlangıçta ampirik glikopeptid ilavesi içeren kombine tedavinin kullanılmasıdır[4]. Antipsödomonal etkili bir beta-laktam antibiyotiğe ampirik olarak aminoglikozid ya da glikopeptid eklenmesinin ateş yanıtı üzerine etkisinin olmadığı yapılan çalışmalarda bildirilmiştir[21, 22].
Günümüzde tek başına antipsödomonal etkili bir beta-laktam antibiyotiğin kullanımı yaygın bir uygulama haline gelmiştir. Yapılan çok sayıda klinik çalışmada ve bu çalışmaların birarada değerlendirildiği meta-analizlerde monoterapinin en az kombinasyon tedavisi kadar etkin olduğu gösterilmiştir[23-25]. Ancak giderek artan boyutta bir sorun oluşturan genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz sentezleyen E. coli ve Klebsiella türlerinin febril nötropenik hastalarda önemli bir etken olması, seftazidim monoterapisinin artık kullanılmaması gerektiğine işaret etmektedir[4, 9]. Monoterapi ile kombinasyon tedavisinin karşılaştırıldığı 7807 hastayı içeren toplam 47 araştırmanın meta-analizinin sonuçlarına göre, ölüm riski monoterapi veya kombinasyon tedavisi alan grupta benzer bulunmuştur[25]. Ayrıca iki grup arasındaki fark; hematolojik kanseri olanlar, derin nötropenisi olanlar (PNL < 100/mm3), bakteremik olanlar, kanıtlanmış enfeksiyonu olanlar ve P. aeruginosa enfeksiyonu olanlar gibi alt gruplarda da anlamlı bulunamamıştır[25]. Çalışmamızda yer alan tüm hastalara parenteral ampirik tedavi monoterapi (%61), kombinasyon tedavisi veya glikopeptid eklenmiş kombinasyon tedavisi (%39) başlanmış olup, en sık sefoperazon- sulbaktam, karbapenemler ve piperasilin-tazobaktam kullanılmıştır. Belirli risk faktörlerini (başlangıçta hipotansiyon veya septik şok, klinik olarak tanı konulmuş kateter enfeksiyonu, kan kültüründe henüz tanımlanmamış gram-pozitif bakteri, metisiline dirençli S. aureus veya penisiline dirençli S. pneumoniae ile kolonizasyon) taşıyan hastalarda, başlangıçtaki ampirik tedaviye glikopeptid eklenmesi söz konusudur. Eğer önceden kinolon profilaksisi verilmişse ve seftazidim ampirik tedavi olarak kullanılıyorsa, ağır mukozit gibi durumlarda ampirik glikopeptid uygulaması göreceli bir endikasyon olarak kabul edilmektedir[4]. Olgularımızın 17’sine, 72. saatte tedaviye rağmen düşmeyen ateş, pnömoni ve deri yumuşak doku enfeksiyonu nedeniyle tedaviye glikopeptid veya linezolid eklenmiştir.
Kombine ampirik antibiyotik tedavisi başlanan yüksek riskli hastalarda 48-72 saatte yanıt alınmazsa ve glikopeptid başlama endikasyonları varsa bir glikopeptid eklenmesi; buna rağmen 5-7 gün içinde ateş düşmezse amfoterisin B eklenmesi önerilmektedir[26]. Yetmiş ikinci saatte yanıt alınamayan olgularımızda tedaviye vankomisin veya teikoplanin eklenmiş, buna rağmen beş gün içinde ateşi düşmemişse kültür sonuçları da gözden geçirilerek amfoterisin B eklenmiştir. Kaybedilen 15 olgumuzun 13’ü klinik ve/veya mikrobiyolojik olarak tanımlanmış enfeksiyona bağlı hastalar olduğundan ölüm nedenlerinin çoğunlukla enfeksiyonlara bağlı olarak geliştiği düşünülmektedir. Hastalarımızın dokuzu hastaneye yattıktan 1-2 gün sonra kaybedilmiştir. Bu olguların geç dönemde hastaneye başvurmuş olabilecekleri düşünüldü.
Sonuç olarak; kanser hastaları, immün sistemi bozulmuş özel hasta grubu olduğundan takip ve tedavileri sırasında febril nötropeni atağı yönünden hastaların yakın izlemi ve tedavi yaklaşımının dikkatle yapılması gerekmektedir. Nötropenik ateş saptandığında enfeksiyon odağını belirlemeye yönelik klinik, mikrobiyolojik yaklaşımların özenle yapılması, ampirik antimikrobiyal tedavinin çok hızlı bir şekilde başlatılması ve tedavi yanıtının izlenmesi, morbidite ve mortaliteyi azaltmada önemli yaklaşımlar olacaktır.
