GIRIS
Kanserli hastalarda gelisen febril nötropeni, morbidite ve mortaliteden sorumlu en önemli faktörlerden biridir. Nötrofil sayisinin azalmasi enfeksiyon riskini artirmaktadir. Nötropeninin siddeti ve süresi enfeksiyon riskini belirgin olarak etkilemektedir[1,2]. Febril nötropenik hastalarda atesin nedeni olarak enfeksiyöz ve enfeksiyon disi nedenleri güvenilir bir biçimde birbirinden ayirt etmek mümkün degildir. Bu hastalarda enfeksiyonun tek belirtisi çogu kez ates olmakla birlikte, enfeksiyonun seyri son derece hizli olabilir ve yüksek mortaliteyle seyredebilir. Bu gerekçelerle nötropenik hastalarda ates saptanmasi halinde, enfeksiyon kaynagini saptamaya yönelik muayene ve islemler tamamlandiktan sonra derhal ampirik antibiyotik tedavisi baslanmalidir[2,3]. Bu çalismada, Firat Üniversitesi Tip Fakültesi Hastanesi Onkoloji Kliniginde yatan kanserli hastalarda saptanan febril nötropeni ataklari irdelenmistir.
MATERYAL ve METOD
Çalismaya Ocak 2008-Aralik 2009 tarihleri arasinda hastanemiz onkoloji kliniginde yatirilarak takip edilen toplam 100 kanserli febril nötropenik hasta alindi. Bu hastalarin ilk febril nötropenik ataklari retrospektif olarak degerlendirildi. Çalisma kapsaminda; aksiller tek sefer 38.3°C ve üstü veya bir saat süreyle 38.0-38.2°C arasi atesi olan ve mutlak nötrofil sayisi 500/mm3'ün altinda olan veya 500-1000/mm3 arasinda olup da 24-48 saat içinde 500/mm3'ün altina düsmesi beklenen hastalar febril nötropeni olarak kabul edildi[4]. Hastalardan rutin kan kültürü (varsa es zamanli kateter kültürü) ve idrar kültürü, gerektiginde kateter giris yeri, yara yeri, diski, balgam, beyin omurilik sivisi ve diger vücut sivilarindan kültür örnekleri ve mikrobiyolojik incelemeler alindi. Hastalarda risk grubunu belirlemede, “The Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC)” kriterleri kullanildi. MASCC skorlamasina göre skorun ≥ 21 olmasi düsük risk, < 21 olmasi yüksek risk grubu olarak kabul edildi[5]. Olgularda risk faktörleri olarak; yas, cinsiyet, altta yatan primer hastalik (hematolojik kanser veya solid tümör), nötrofil sayisi, nötropeni derinligi (derin nötropeni: nötrofil düzeyi < 100 mm3), nötropeni süresi, atesin devam etme süresi, hastanede kalma süresi, MASCC skoru ve enfeksiyon kategorisi irdelendi. Hastalarin izlemi sirasindaki atesli ataklar; klinik olarak tanimlanmis enfeksiyonlar, mikrobiyolojik olarak tanimlanmis enfeksiyonlar ve nedeni bilinmeyen ates olmak üzere üç grupta degerlendirildi[4]. Tedavi sekli monoterapi veya kombine tedavi olarak gruplandirildi. Verilerin istatistiksel degerlendirmesinde SPSS 15.0 paket programi kullanildi. Verilerin karsilastirilmasinda ki-kare ve Fischer'in kesin ki-kare testi ve Mann-Whitney U testi kullanildi. p≤ 0.05 olan degerler istatistiksel olarak anlamli kabul edildi.
BULGULAR
Olgularin 58'i kadin, 42'si erkekti. Yas ortalamalari 59.4 ± 13.4 (24-90) yil olarak hesaplandi. Otuz olguda altta yatan primer hastalik hematolojik kanser, 70 hastada ise solid tümördü. MASCC kriterlerine göre hastalarin 29'u düsük risk grubunda, 71'i ise yüksek risk grubunda saptandi. Hastalarin ortalama mutlak nötrofil sayilari 247.8 ± 25.2/mm3, ortalama nötropeni süresi 3.3 ± 1.9 gün, ortalama hastanede kalis süreleri 4.4 ± 0.7 gün bulundu. Yüz febril nötropenik atagin; 22'si klinik olarak tanimlanmis enfeksiyon, 39'u mikrobiyolojik olarak tanimlanmis enfeksiyon, 39'u ise nedeni bilinmeyen ates grubuna dahil edildi. Olgularin demografik özellikleri ve risk faktörleri Tablo 1'de sunulmustur. Klinik ve mikrobiyolojik olarak tanimlanan enfeksiyonlardan en sik pnömoni ve piyelonefrit saptandi. Klinik ve mikrobiyolojik olarak tanimlanan enfeksiyonlarin dagilimi Tablo 2 ve 3'te sunulmustur. Mikrobiyolojik olarak tani konulan 39 olguda 57 etken izole edildi. Izole edilen suslarin 44 (%77.2)'ü gram-negatif bakteri, 4 (%7)'ü gram-pozitif bakteri, 9 (%15.8)'u ise Candida spp. idi. Bu suslardan en sik Escherichia coli (n= 27, %47.3) izole edildi (Tablo 4). Solid tümörlü olgularda ortalama mutlak nötrofil sayilari 236.9 ± 37.4/mm3, ortalama nötropeni süresi 3.1 ± 0.9 gün iken, hematolojik kanserlerde sirasiyla 273.5 ± 41.7 ve 3.9 ± 1.1 idi (p> 0.05). Solid tümörlü olgularda yüksek risk (48 yüksek/22 düsük) %68.6 iken, hematolojik kanserlilerde bu oran (23 yüksek/7 düsük) %76.7 idi (p> 0.05). Olgulara baslanan ampirik tedavide monoterapi %61, kombine tedavi %39 olarak hesaplandi. Monoterapide en sik kullanilan antimikrobiyal ajan sefoperazon-sulbaktam (n= 23) olurken, bunu sirasiyla karbapenemler (imipenem ve meropenem; n= 19) ve piperasilin-tazobaktam (n= 16) takip etti. Modifiye kombine tedavide ampirik glikopeptid veya linezolid tedavisi 17 olguda baslandi. Tedaviye vankomisin eklenen 14 olgunun; altisinda pnömoni, ikisinde gram-pozitif bakteremi, kalan alti olguda ise baslangiç ampirik tedaviye ragmen 72. saatte düsmeyen ates mevcuttu. Teikoplanin eklenen iki olgu pnömoni idi. Deri ve yumusak doku enfeksiyonu nedeniyle bir olguya linezolid eklendi. Antifungal tedavi, 21 hastada mevcut tedaviye sonradan eklendi. Bu olgularin birine kandidemi nedeniyle kaspofungin tedavisi baslandi. Ates süresi bes ve üzeri olan dokuz olguda tedaviye amfoterisin B eklendi. Geri kalan 11 olguda mukozit ve/veya özefajit saptanmasi nedeniyle ampirik flukonazol baslandi. Monoterapi alan olgularda mortalite sayisi sekiz iken, kombine tedavi alanlarda yedi idi (p= 0.856). Yine bu iki grup arasinda risk skoru ve ates yaniti açisindan istatistiksel olarak anlamli farklilik saptanmadi (sirasiyla p= 0.423 ve p= 0.597). Yine monoterapi alan olgularin 44'ü solid, 17'si hematolojik iken, kombine tedavi alanlarin 26'si solid, 13'ü hematolojik kanserdi (p= 0.726). Ortalama ates süresi 2.6 ± 0.2 gün olarak bulundu. Mikrobiyolojik olarak tanimlanmis hastalarda nötropeni süresinin (4.0 ± 1.2 gün) daha yüksek oldugu saptandi (p= 0.039). Hastalarin 15'i febril nötropeni atagi sirasinda kaybedildi. Kaybedilen olgularin nötropeni sürelerinin (4.2 ± 1.1 gün) diger olgulara göre istatistiksel olarak anlamli düzeyde yüksek oldugu görüldü (p= 0.03). Yine kaybedilen olgularin mutlak nötrofil sayilarinin çogunlukla 100/mm3'ten düsük oldugu gözlendi (p= 0.013). Kaybedilen olgularin 12'sinin yüksek risk grubunda oldugu ve MASCC skor indeksi ile mortalite arasinda anlamli iliski görüldügü saptandi (p= 0.003). Verilerin lojistik regresyon analizi yapildiginda, mortalite yönünden risk faktörleri olarak; yüksek risk grubu [Odds orani (OR) 7.765; p= 0.019], mutlak nötrofil sayisi (OR 6.651; p= 0.033) ve nötropeni süreleri (OR 4.852; p= 0.041) belirlendi. TARTISMA Kanserli hastalarda enfeksiyon gelisimine yol açan en önemli faktör nötropenidir. Mutlak polimorfonükleer lökosit (PNL) sayisinin 500/mm3'ün altina düstügü hastalarda enfeksiyon orani belirgin biçimde artmakta, bu sayi 0-100/mm3 arasinda oldugunda ise ciddi enfeksiyon ve bakteremi görülme sikligi çok yükselmektedir. Nötropeninin derecesinin yani sira devam süresi de enfeksiyon riski açisindan önem tasimaktadir. Uzun süre nötropenik kalan hastalarda daha sik ve agir enfeksiyon ataklari gözlenmektedir. Kanserli hastalarda enfeksiyon gelisimine katkida bulunan diger faktörler; mukoza ve deri bütünlügünün bozulmasi, altta yatan kanserin kontrolsüz olmasi, hümoral immünite defektleri, hücresel immünite defektleri, uygulanan invaziv islemler (kalici kateterler vb.) ve obstrüktif olaylardir (intrabronsiyal kitleye bagli obstrüksiyon gibi)[2,6]. Çalismamizda yer alan hastalarin 44'ünde nötrofil sayisi 100-500/mm3 iken, 40'inda < 100/mm3 idi. Olgularin ortalama nötropeni süresi 3.3 ± 1.9 gün iken kaybedilen olgularda bu sürenin anlamli düzeyde artmis ve mutlak nötrofil sayilarinin düsük oldugu görüldü. Mikrobiyolojik olarak tanimlanmis hastalarda nötropeni süresinin daha yüksek oldugu saptandi. Son yillarda yapilan çalismalarda febril nötropenik hastalarda prognozu belirlemeye yönelik çesitli risk faktörleri dikkate alinmistir[6,7,8,9]. Bu çalismalar içinde günümüzde en yaygin kabul göreni MASCC tarafindan gelistirilen ve hastalari düsük-yüksek riskli olarak ayirt etmede kullanilan risk siniflamasidir[5]. MASCC kriterlerine göre çalismamizdaki olgularin 29'u düsük risk grubunda, 71'i ise yüksek risk grubunda degerlendirildi. Kaybedilen 15 olgunun 12'sinin yüksek risk grubunda olmasi MASCC skorlama sisteminin duyarli oldugu görüsünü desteklemektedir. Kanserli hastalarda konak savunmasindaki bozukluklar nedeniyle mikroorganizmalara karsi yeterli inflamatuvar yanit gelismez. Bu da normalde ortaya çikmasi beklenen enfeksiyona iliskin belirti ve bulgularin kanserli hastalarda saptanmamasina neden olur. Kanserli hastalarda enfeksiyona iliskin en sik saptanan belirti atestir. Kanserli febril nötropenik hastalarda saptanan atesin %60-80'inden enfeksiyonlar sorumludur. Yapilan çalismalarda febril nötropeni olgularinin yaklasik %45-50'si mikrobiyolojik olarak kanitlanmis enfeksiyon, %25'i klinik olarak tanimlanmis enfeksiyon kategorisine alinmis, %25-30'unda ise enfeksiyon odagi saptanamamistir[1,10,11]. Kandemir ve arkadaslari, 81 kanserli hastada febril nötropeni ataklarini kategorize ederken %41'ini klinik olarak, %28'ini mikrobiyolojik olarak tanimlamislar, %31'inde atesin nedenini bulamadiklarini bildirmislerdir[12]. Çalismamizda ise ates nedeni olarak hastalarin %61'inde klinik veya mikrobiyolojik olarak enfeksiyon odagi saptanmis, %39'unda atesin nedeni enfeksiyon disi nedenlere baglanmistir. Enfeksiyon odagi olarak en sik alt solunum yollari ve idrar yolu enfeksiyonu saptanmistir. Nötropenik hastalardaki fatal enfeksiyonlarin yarisindan fazlasi bakteriyel kökenlidir[13]. 1970'li yillarda gram-negatif bakteriler asil etken olarak saptanirken, 1980'li yillarin ortalarindan baslayarak gram-pozitif mikroorganizmalarin sikligi artmistir[14]. Son yillarda yapilan bazi çalismalarda gram-negatif bakterilerin sikliginda yeniden bir artis gözlendigi de bildirilmektedir[15,16]. 1997-1998 yillarinda ülkemizden bes merkezin (Hacettepe, Ankara, Cerrahpasa, Marmara ve Karadeniz Teknik Üniversiteleri Tip Fakülteleri) katilimiyla yapilan bir çalismada izole edilen patojenlerin %52'si gram-pozitif etkenler olarak saptanmistir[17]. Kandemir ve arkadaslarinin yaptigi çalismada, febril nötropeni etkeni olan gram-negatif mikroorganizmalar %50, gram-pozitifler ise %30 oraninda bildirilmistir[12]. Ayni çalismada gram-negatiflerden en sik E. coli (%28), ikinci siklikta ise gram-pozitiflerden koagülaz-negatif stafilokok (%14) izole edilmistir. Türkiye'de yapilan diger bir çalismada; 134 febril nötropeni atagindan alinan kan ve diger kültürlerde toplam 206 bakteri izole edilmistir. Bu bakterilerin 153 (%74.2)'ü gram-negatif, 53 (%25.8)'ü gram-pozitif saptanmistir. Gram-negatif izolatlar siklik sirasiyla E. coli (%49.7), Klebsiella spp. (%18.9) ve Pseudomonas spp. (%11.7); gram-pozitif izolatlar ise stafilokok türleri (%77.3) ve enterokok türleri (%22.7) olarak bildirilmistir[18]. Gaytan-Martinez ve arkadaslari %33 oraniyla en sik E. coli, ikinci sirada koagülaz-negatif stafilokok (%29) izole etmislerdir[16]. Swati ve arkadaslari, febril nötropeni etkeni olarak gram-negatifleri %69.1 (en sik Klebsiella pneumoniae; %30.8), gram-pozitifleri %22 (en sik metisiline duyarli S. aureus; %10.2) olarak bildirmislerdir[19]. Çalismamizda, en sik izole edilen etkenler %77.2 oraniyla gram-negatif bakteriler olmustur. Bunun içerisinde E. coli %47.3 oraninda birinci sirayi almaktadir. Pseudomonas aeruginosa %14 ile ikinci, Klebsiella spp. %12.4 ile üçüncü sirada yer almaktadir. Gram-negatif bakterilerin yüksek oranda (%77.2) saptanmasi etken izolatlarin çogunun (%45.6) idrar kökenli olmasiyla açiklanabilir. Gram-pozitif etkenler %7 oraninda saptanmis olup, diger çalismalara kiyasla düsük saptanmistir. Ates ve nötropeni saptanan kanser hastalarinda, baslangiçtaki ampirik antibiyotik tedavi rejiminin seçimi konusunda son yillarda önemli degisiklikler meydana gelmistir[20]. Bu degisikliklerin basinda, bu hasta grubunun uzun yillar birbirinden farksiz homojen bir grup olarak kabul edilip, her hastanin mutlaka hastaneye yatirilip parenteral, genis spektrumlu (çogunlukla antipsödomonal) antibiyotiklerle tedavi edilmesi prensibinden artik vazgeçilmis olmasi gelmektedir. Bu yaklasimin yerine hastalarin düsük veya yüksek riskli olarak iki ayri kategoride degerlendirilmesi ve her grup için farkli tedavi yaklasimlari uygulanmasi genel kabul görmektedir[4,6]. Yüksek riskli febril nötropenik hastalarda ampirik antibakteriyel tedavi için genel olarak üç alternatif rejim söz konusudur. Ilki tek basina antipsödomonal beta-laktam uygulamasi (monoterapi), ikincisi antipsödomonal etkili bir beta-laktam antibiyotige aminoglikozid eklenmesi (kombine tedavi), digeri ise baslangiçta ampirik glikopeptid ilavesi içeren kombine tedavinin kullanilmasidir[4]. Antipsödomonal etkili bir beta-laktam antibiyotige ampirik olarak aminoglikozid ya da glikopeptid eklenmesinin ates yaniti üzerine etkisinin olmadigi yapilan çalismalarda bildirilmistir[21,22]. Günümüzde tek basina antipsödomonal etkili bir beta-laktam antibiyotigin kullanimi yaygin bir uygulama haline gelmistir. Yapilan çok sayida klinik çalismada ve bu çalismalarin birarada degerlendirildigi meta-analizlerde monoterapinin en az kombinasyon tedavisi kadar etkin oldugu gösterilmistir[23,24,25]. Ancak giderek artan boyutta bir sorun olusturan genislemis spektrumlu beta-laktamaz sentezleyen E. coli ve Klebsiella türlerinin febril nötropenik hastalarda önemli bir etken olmasi, seftazidim monoterapisinin artik kullanilmamasi gerektigine isaret etmektedir[4,9]. Monoterapi ile kombinasyon tedavisinin karsilastirildigi 7807 hastayi içeren toplam 47 arastirmanin meta-analizinin sonuçlarina göre, ölüm riski monoterapi veya kombinasyon tedavisi alan grupta benzer bulunmustur[25]. Ayrica iki grup arasindaki fark; hematolojik kanseri olanlar, derin nötropenisi olanlar (PNL < 100/mm3), bakteremik olanlar, kanitlanmis enfeksiyonu olanlar ve P. aeruginosa enfeksiyonu olanlar gibi alt gruplarda da anlamli bulunamamistir[25]. Çalismamizda yer alan tüm hastalara parenteral ampirik tedavi monoterapi (%61), kombinasyon tedavisi veya glikopeptid eklenmis kombinasyon tedavisi (%39) baslanmis olup, en sik sefoperazon-sulbaktam, karbapenemler ve piperasilin-tazobaktam kullanilmistir. Belirli risk faktörlerini (baslangiçta hipotansiyon veya septik sok, klinik olarak tani konulmus kateter enfeksiyonu, kan kültüründe henüz tanimlanmamis gram-pozitif bakteri, metisiline dirençli S. aureus veya penisiline dirençli S. pneumoniae ile kolonizasyon) tasiyan hastalarda, baslangiçtaki ampirik tedaviye glikopeptid eklenmesi söz konusudur. Eger önceden kinolon profilaksisi verilmisse ve seftazidim ampirik tedavi olarak kullaniliyorsa, agir mukozit gibi durumlarda ampirik glikopeptid uygulamasi göreceli bir endikasyon olarak kabul edilmektedir[4]. Olgularimizin 17'sine, 72. saatte tedaviye ragmen düsmeyen ates, pnömoni ve deri yumusak doku enfeksiyonu nedeniyle tedaviye glikopeptid veya linezolid eklenmistir. Kombine ampirik antibiyotik tedavisi baslanan yüksek riskli hastalarda 48-72 saatte yanit alinmazsa ve glikopeptid baslama endikasyonlari varsa bir glikopeptid eklenmesi; buna ragmen 5-7 gün içinde ates düsmezse amfoterisin B eklenmesi önerilmektedir[26]. Yetmis ikinci saatte yanit alinamayan olgularimizda tedaviye vankomisin veya teikoplanin eklenmis, buna ragmen bes gün içinde atesi düsmemisse kültür sonuçlari da gözden geçirilerek amfoterisin B eklenmistir. Kaybedilen 15 olgumuzun 13'ü klinik ve/veya mikrobiyolojik olarak tanimlanmis enfeksiyona bagli hastalar oldugundan ölüm nedenlerinin çogunlukla enfeksiyonlara bagli olarak gelistigi düsünülmektedir.Hastalarimizin dokuzu hastaneye yattiktan 1-2 gün sonra kaybedilmistir. Bu olgularin geç dönemde hastaneye basvurmus olabilecekleri düsünüldü. Sonuç olarak; kanser hastalari, immün sistemi bozulmus özel hasta grubu oldugundan takip ve tedavileri sirasinda febril nötropeni atagi yönünden hastalarin yakin izlemi ve tedavi yaklasiminin dikkatle yapilmasi gerekmektedir. Nötropenik ates saptandiginda enfeksiyon odagini belirlemeye yönelik klinik, mikrobiyolojik yaklasimlarin özenle yapilmasi, ampirik antimikrobiyal tedavinin çok hizli bir sekilde baslatilmasi ve tedavi yanitinin izlenmesi, morbidite ve mortaliteyi azaltmada önemli yaklasimlar olacaktir.