GIRIS
Üriner sistem enfeksiyonlari (ÜSE) en sik görülen toplum kökenli enfeksiyonlardandir. Tedavisinde de siklikla birinci basamak saglik kuruluslarinda, idrar kültürü istenmeden çesitli oral antibiyotikler baslanmakta ve bu tedavi genellikle ampirik olarak yapilmaktadir. Bu nedenle uygun ve etkin ampirik tedavinin düzenlenebilmesi için, ülkelerin kendi bölgelerine göre etkenlerini belirlemeleri ve bu etkenlerin antibiyotik duyarliliklarini bilmeleri gerekmektedir. Toplum kökenli alt üriner sistem enfeksiyonlari (TKA-ÜSE)'nin ampirik tedavisinde siklikla oral antibiyotikler olarak kinolonlar, beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörlü kombinasyonlar, trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SMZ), nitrofurantoin, fosfomisin, ikinci ve üçüncü kusak oral sefalosporinler yer almaktadir. Ampisilin ve TMP-SMZ'de son yillardaki direnç artisi nedeniyle özellikle ülkemizde kinolonlar en sik kullanilan antibiyotikler haline gelmislerdir. Günümüzde, dünyanin birçok yerinde oldugu gibi ülkemizde de antibiyotiklerin yaygin ve uygunsuz kullanimina bagli olarak TKA-ÜSE etkenleri arasinda oral antibiyotiklere direnç oranlarinda artis gözlenmektedir. Ülkemizden yapilan çalismalar kisitli sayida olup daha çok bölgesel veri niteligindedir ve bu konuda düzenli sürveyans verileri bulunmamaktadir. Bazi çalismalar ise sadece ikinci veya üçüncü basamak hastanelerde gerçeklestirilmis olup birinci basamak saglik hizmetlerinde karsilasilan hasta grubunu yeterince kapsamamaktadir[1,2,3,4]. Bu çalismanin amaci; Türkiye'nin çesitli cografi bölge ve sehirlerinde birinci basamak saglik kuruluslarina ÜSE semptomlariyla basvuran hastalardaki etken profilini ve antimikrobiyal direnç durumunu saptamak, TKA-ÜSE'nin ampirik tedavi seçiminde hekimlere yardimci olmaktir.
MATERYAL ve METOD
Çalisma Mayis 2009-Temmuz 2009 tarihleri arasinda 13 farkli ildeki çalisma merkezi ile 55 birinci basamak saglik merkezinde gerçeklestirilmistir. Birinci basamak saglik merkezine basvuran > 16 yas, 400 hasta çalismaya dahil edilmistir. Basvuru yakinmalari arasinda ates yer almayan ancak sik idrara çikma, gece idrara çikma, idrarda yanma, karinda hassasiyet, idrarda bulaniklik ve idrarda koku belirtilerinden en az ikisinin yer aldigi ve idrar tetkikinde piyüri saptanan hastalar çalismaya alinmistir. Çalismaya alinan hastalarin altta yatan hastaliklari (diabetes mellitus, inkontinans, böbrek yetmezligi, immünyetmezlik), risk faktörü olarak son alti ayda geçirilmis ÜSE öyküsü ve sayisi, son üç ayda antibiyotik kullanimi ve hangi antibiyotigi kullandigi, gebelik veya emzirme öyküsü, son bir yilda hastanede yatis öyküsü sorgulandi. Bu bilgilerle birlikte hekimin hastaya reçeteledigi antibiyotik her hasta için ayri formlara kaydedilmistir. Komplike üriner enfeksiyon tanimi için diabetes mellitus, immünyetmezlik, gebelik, > 65 yas, üriner sistemde yapisal anomali veya obstrüksiyonu, antibiyotik kullanim öyküsü, böbrek fonksiyon bozuklugu ve sik rastlanmayan patojen izolasyonu kriterleri uygulanmistir[5,6]. ÜSE semptomlari ile birinci basamak saglik merkezine basvuran hastalardan alinan steril orta akim idrar örneklerinden Dip Slide® (Oxoid, UK) kullanilarak mikrobiyolojik örnekleme yapilmistir. Ayrica, tam idrar tetkiki (strip ile) yapilmistir. Ayni merkezde doldurulan formlarla birlikte ekimi gerçeklestirilmis olan Dip Slide örnekleri iki saat içinde merkezin bagli oldugu il merkezindeki ikinci basamak çalisma merkezi olan üniversite veya arastirma hastanesi laboratuvarlarina ulastirilmistir. Ikinci basamak çalisma merkezinde Dip Slide örneklerinin 24-48 saatlik inkübasyonu sonunda enfeksiyon hastaliklari ve klinik mikrobiyoloji uzmanlari tarafindan üreme yogunlugu semikantitatif olarak degerlendirilmistir. Kit içeriginde yer alan üreme yogunlugu degerlendirme kilavuzuna göre saptanan yogunluklar hasta formlarina kaydedilmistir. Izole edilen bakteriler Microbank® tüplerine pasajlanarak toplu olarak Gazi Üniversitesi Tip Fakültesi Enfeksiyon Hastaliklari ve Klinik Mikrobiyoloji Arastirma Laboratuvarina ulastirilmistir. Burada tüm mikroorganizmalarin identifikasyonu konvansiyonel biyokimyasal yöntemlerin yani sira BBL Crystal Enteric-Nonfermentetif ID Kit sistemi (Beckton-Dickinson, USA) kullanilarak gerçeklestirilmistir. Koagülaz negatif stafilokoklar (KNS)'da novobiyosin duyarliligi bakilarak dirençli olanlar Staphylococcus saprophyticus olarak degerlendirilmistir. Üreme yogunlugu açisindan gram-pozitif etkenlerde > 104 kob/mL, gram-negatif etkenlerde ise ≥ 103 kob/mL anlamli olarak kabul edilmistir[6,7]. Antibiyotik duyarliliklari "Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)" standartlarina göre disk difüzyon yöntemiyle; levofloksasin ve siprofloksasin minimum inhibitör konsantrasyonu (MIK) düzeyleri M.I.C. Evaluator (Oxoid) stripleri kullanilarak belirlenmistir. Kontrol susu olarak Escherichia coli ATCC 25923 kullanilmistir. Enterik bakterilerde genislemis spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) varligini göstermek için çift disk sinerji testi yapilmistir[8]. Sonuçlarin istatistiksel olarak degerlendirilmesinde Fisher's ki-kare testinden yararlanilmistir. p< 0.05 degerler anlamli olarak kabul edilmistir.
BULGULAR
Çalismada yer alan 400 hastanin yas ortalamasi 39.40 ± 16.26 (16-82 yas) yil olup, 333 (%83.25)'ü kadin, 67 (%16.75)'si erkekti. Çalismaya alinan hastalarin illere göre dagilimi Tablo 1'de gösterilmistir. Hastalarin 386 (%96.5)'si evde, ikisi yurtta, 12'si diger (huzurevi, misafirhane, otel) yerlerde yasamaktaydi. Altta yatan hastaliklar irdelendiginde hastalar arasinda immünyetmezligi olan olgu yoktu; 38 (%9.5) hastada diabetes mellitus, 44 (%11) hastada inkontinans, 25 (%6.25) hastada böbrek yetmezligi mevcuttu. Yedi hastada ise gebelik veya emzirme söz konusu idi. Buna göre olgularin 96 (%24)'si komplike, 304 (%76)'ü komplike olmayan alt ÜSE olarak degerlendirildi. Yirmi üç (%10.5) hastanin son bir yilda hastanede yatis öyküsü mevcuttu. Hastalarin 161 (%40.2)'inde ≥ 1 ÜSE atagi geçirme öyküsü bulunmaktaydi. Dört yüz hastanin 76 (%19)'sinda ise son alti ay içinde ÜSE geçirme öyküsü vardi. Hastalarin 121 (%30.25)'i son üç ayda antibiyotik kullanimi tanimlamaktaydi. En sik kullanilan antibiyotikler ise kinolonlar (%31.4) olup bunu sirasiyla sefalosporinler (%19) ve beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörlü kombinasyonlar (%15.7) takip etmistir. Basvuru sirasinda en sik saptanan semptomlar sirasiyla sik idrara çikma ve idrar yaparken yanma idi (Tablo 2). Otuz yedi (%9.25) hastada sorgulanan tüm yakinmalar mevcuttu. Dört yüz olgunun 262'sinde idrar kültüründe üreme saptanmistir, ancak kontaminasyon ve kolonizasyon olarak degerlendirilenler çikarildiginda bunlarin sadece 175 (%43.75)'i etken olarak kabul edilmistir (Tablo 3). Çalismada izole edilen E. coli suslari arasinda çalisilan antibiyotiklere direnç durumlari Tablo 4'te gösterilmistir. E. coli suslarinda siprofloksasinin MIK50 ve MIK90 degerleri 0.015 ve 32 µg/mL, levofloksasinin ise 0.06 ve 16 µg/mL olarak saptanmistir. Siprofloksasine dirençli olan 23 E. coli izolatinin 20'si levofloksasine de dirençli, üçü ise orta duyarli olarak saptanmistir. Geri kalan 87 susun hepsi her iki antibiyotige de duyarli bulunmustur. Antibiyotik kullanimi öyküsü olan hastalarda kinolon direnci anlamli olarak yüksek bulunmustur (p 0.05). GSBL pozitif suslarda [8/15 (%53.3)] saptanan kinolon direnci, GSBL negatif suslardan [15/95 (%15.8)] anlamli sekilde yüksek bulunmustur (p= 0.002). GSBL pozitif olanlarda TMP-SMZ direnci negatif olan suslara göre istatistiksel olarak anlamli derecede yüksek saptanmistir (p= 0.026). Fosfomisin ve nitrofurantoin direnç durumlari açisindan GSBL pozitif ve negatif suslar arasinda anlamli bir fark saptanmamistir (p= 0.177). Çalismada Klebsiella izolatlari arasinda kinolonlara, fosfomisine ve nitrofurantoine direnç saptanmamistir. Klebsiella pneumoniae'da GSBL pozitifligi saptanmamistir. Çalismada 43 hastada KNS'ler etken olarak izole edilmislerdir. Bu suslarin dokuzu S. saprophyticus olarak tanimlanmistir. S. saprophyticus ile diger KNS'ler arasinda cinsiyet, komplike olma durumu, ileri yas, altta yatan hastalik varligi açisindan anlamli bir fark saptanmamistir. Birinci basamak hekimleri tarafindan basvuran 400 hastanin 198 (%49.5)'ine ampirik olarak tedavi baslandigi bildirilmistir. Etken izole edilen 175 hastanin 87 (%49.7)'sine, üremesi olmayan 225 hastanin ise 111 (%49.3)'ine ampirik tedavi baslanmistir. Bu hastalarda reçetelenen antibiyotikler levofloksasin 124 (%31), siprofloksasin 34 (%8.5), sefalosporin 16 (%4), fosfomisin 16 (%4), beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörü 4 (%1), aminoglikozid 3 (%0.75), nitrofurantoin 2, TMP-SMZ ve metanamin birer hasta olarak saptanmistir. Etken izole edilen ve ampirik tedavi baslanan 87 hastanin tedavileri duyarlilik test sonuçlarina göre degerlendirildiginde 19 (%21.8)'u uygunsuz tedavi olarak belirlenmistir. E. coli izole edilen 110 hastanin 61 (%55.4)'ine ampirik tedavi baslanmis olup bu tedavilerin 12 (%19.7)'si uygunsuz olarak belirlenmistir.
TARTISMA
Tüm dünyada oldugu gibi ülkemizde de TKA-ÜSE'lerin tedavileri genellikle birinci basamak saglik kuruluslarinda ampirik olarak yapilmaktadir. Ampirik tedavinin planlanmasinda etkenler ve direnç durumlarina yönelik epidemiyolojik verilerin bilinmesi gereklidir. Çalismamizda yedi cografik bölgeden 13 ilde ve 55 birinci basamak saglik kurulusuna basvuran hastalarin verileri incelenmis ve ülkemizde TKA-ÜSE'lerin etkenleri ve direnç profilleri hakkinda veriler elde edilmistir. Çalismamizin en önemli özelligi birinci basamak saglik merkezlerinde gerçeklestirilmis olmasi ve toplumun çesitli sosyokültürel kisimlarindan hastalari içermesidir. Ülkemizde TKA-ÜSE'lerle ilgili yapilan çalismalar genellikle ikinci ya da üçüncü basamak saglik kuruluslarinin polikliniklerine basvuran hastalarda gerçeklestirilmis olup, birinci basamak saglik hizmetlerinde karsilasilan hasta grubunu yeterince kapsamamaktadir. Tahmin edilecegi gibi E. coli TKA-ÜSE'lerin en sik nedenidir ve çalismamizda olgularin %62.8‘inden etken olarak izole edilmistir. Benzer sonuçlar ülkemizde yapilan diger çalismalarin sonuçlarinda da gözlenmektedir. Türkiye'de de yapilan farkli çalismalarda, TKA-ÜSE'lerde beklenildigi üzere en sik etken olarak E. coli (%48.8-90) saptanmistir[4,9,10]. Dünyada yapilan çesitli çalismalarda da benzer sekilde TKA-ÜSE etkeni olarak E. coli en sik izole edilen etken (%48.4-68.8) olmaya devam etmektedir[11,12,13]. Sonuç olarak ister saglik ocaklarinda ister hastanelerde gerçeklestirilmis olsun E. coli en sik TKA-ÜSE etkeni olarak görünmektedir ve ampirik tedavi planlanirken ilk akla gelmesi gereken etkendir. Çalismamizda E. coli'den sonra ikinci siklikta izole edilen etken %24.5 ile KNS'lerdir. Toplum kökenli ÜSE'lerde KNS'ler genellikle ikinci ve üçüncü sirada yer almakla birikte çalismamizdaki oranlar beklenenden yüksek olarak saptanmistir. KNS oranlari çesitli yayinlarda komplike olmayan ÜSE'lerde %1.1-10 arasinda bildirilmektedir[5,10,13]. 2003 yilinda yayinlanan bir derlemede TKA-ÜSE'de en sik etkeninE. coli oldugu, ikinci en sik etkenin de %10-15 oraninda S. saprophyticus oldugu belirtilmistir[5]. Bizim çalismamizda ise KNS izolatlarinin ancak 9 (%21)'u S. saprophyticus olarak tanimlanmistir. S. saprophyticus ile diger KNS'ler arasinda cinsiyet, komplike olma durumu, ileri yas ve altta yatan hastalik varligi açisindan anlamli bir fark saptanmamistir. S. saprophyticus disinda diger KNS'lerin de toplum kökenli ÜSE'lerde rol oynayabilecegi akilda tutulmalidir. TKA-ÜSE etkenlerinde antimikrobiyal direnç oranlari son yillarda artis göstermektedir. Türkiye'de yapilan TKA-ÜSE çalismalarindaE. coli'nin direnç durumu kinolonlar için %7-39, TMP-SMZ için %26-43, amoksisilin-klavulanik asit için %11-26, nitrofurantoin için %0-5 olarak saptanmistir[1,2,9,14]. Direnç oranlari çalisilan yila ve bölgeye göre farklilik göstermektedir. Önceki yillarda yapilan çalismalardan yüksek saptanan direnç oranlari, direnç artisina isaret etmektedir. Genel olarak, çalismalarda kinolon direnci %20'lerin altinda iken, Tasbakan ve arkadaslarininyaptiklari TKA-ÜSE çalismasinda 72 E. coli susunda siprofloksasin direnci %39 olarak saptanmistir[2]. Ayni çalismada TMP-SMZ direnci ise %43 olarak bulunurken, fosfomisine direnç saptanmamistir. Dünyada yapilan çalismalarda da ülkemizdekine benzer sekilde çok degisik rakamlar bulunmaktadir. Kanada ve 16 Avrupa ülkesinde 252 toplum sagligi merkezinde gerçeklestirilen komplike olmayan ÜSE'lerin irdelendigi çalismada, 2478 E. coli izolati arasinda ampisilin direnci %29.8, TMP-SMZ direnci %14.8, siprofloksasin direnci %2.3, nitrofurantoin direnci %1.2 ve fosfomisin direnci %0.7 olarak saptanmistir[15]. 2003-2006 yillarinda dokuz Avrupa ülkesi ve Brezilya'da 63 merkezde gerçeklestirilen ve komplike olmayan ÜSE etkenlerindeki direnç durumunu inceleyen ARESC çalismasinda ise nitrofurantoin ve fosfomisin disindaki antibiyotiklerde direnç oranlarinin daha yüksek oldugu görülmektedir. Bu çalismada izole edilen 2315 E. coli izolatinda direnç oranlari ampisilin için %48.3, TMP-SMZ için %29.4, siprofloksasin için %8.1, nitrofurantoin için %1.6 ve fosfomisin için %0.6 olarak bulunmustur[16]. Direnç oranlarinin çok yüksek oldugu Hindistan'da toplum kökenli ÜSE etkeni E. coli izolatlari arasinda ampisilin, TMP-SMZ, siprofloksasin ve nitrofurantoin direnci sirasiyla %76, %75, %69 ve %80 olarak saptanmistir[11]. Bizim çalismamizda izole edilen E. coli suslarinda antibiyotiklere direnç oranlari amoksisilin-klavulanik asit için %41, TMP-SMZ için %43.6, sefiksim için %31 olarak saptanmistir. Kinolonlar için saptanan direnç oranlari %20'ler civarinda olup, siprofloksasin için %23.6, levofloksasin için %21 olarak bulunmustur. En düsük direnç oranlari ise nitrofurantoin (%0.9) ve fosfomisin (%3.6) için saptanmistir. Daha önceden maliyet etkinlik açisindan toplum kökenli ÜSE'lerde kültür ve antibiyotik duyarlilik testi önerilmemekteydi[17]. Ancak çalismamizda TKA-ÜSE etkenleri arasinda hem KNS gibi mikroorganizmalarin daha sik izole edilmesi nedeniyle hem de izole edilen E. coli izolatlari arasinda TMP-SMZ, ampisilin ve kinolon direncinin %20'lerin üzerinde olmasi nedeniyle kültür ve antibiyotik duyarlilik testlerinin yapilmasinin yararli olacagi düsünülmektedir. Üropatojen E. coli izolatlari arasinda GSBL varligi, oral olarak kullanilan penisilinlere ve sefalosporinlere direnç olusturmasinin yani sira bu izolatlar arasinda diger grup antibiyotiklere de direnç oranlarinin yüksek olmasi nedeniyle klinik uygulamada sorun olusturmaktadir. Çalismamizda izole edilen E. coli susunun %13.6'si GSBL pozitif olarak saptanmistir. GSBL pozitif suslarda saptanan kinolon ve TMP-SMZ direnci GSBL negatif olanlardan anlamli sekilde yüksek bulunmustur (sirasiyla p= 0.002, p= 0.026). Fosfomisin ve nitrofurantoine direnç açisindan GSBL pozitif ve negatif suslar arasinda anlamli bir fark saptanmamistir (p= 0.177). Türkiye'de yapilan çesitli çalismalarda üriner enfeksiyon etkeni E. coli izolatlari arasinda GSBL pozitiflik oranlari %5-26 arasinda saptanmistir[1,3,9]. Azap ve arkadaslari toplum kökenli ÜSE etkeni üropatojenik E. coli izolatlari arasinda GSBL pozitifligini komplike olmayan olgularda %6.3, komplike olgularda %17.4 olarak saptamislardir[18]. ÜSE tedavisinde klinik olarak etkinlik göstermesi beklenen antibiyotiklerin idrarda yeterli konsantrasyona erismesi beklenir. Florokinolonlar, aminoglikozidler, beta-laktamlar ve TMP-SMZ hem farmakokinetik özellikleri hem de gram-pozitif ve gram-negatif bakterileri içeren genis bir spektruma sahip olmalari nedeniyle ÜSE'lerin tedavisinde tercih edilen antibakteriyel ajanlardir[19]. Florokinolonlar içinde levofloksasin diger kinolonlara göre gram-pozitiflere daha etkili olup daha az direnç seleksiyonuna neden olmaktadir[20]. Subinhibitör konsantrasyonlarda dahi E. coli'nin üroepitelyal hücrelere yapisma kapasitesini azaltmaktadir[21]. Levofloksasinin üriner konsantrasyonu siprofloksasin, moksifloksasin ve diger kinolonlardan daha yüksektir[22]. Çalismamizda istatistiksel fark olmamakla birlikte levofloksasin direnci (%21), siprofloksasinden (%23.6) daha düsük saptanmistir. Gram-pozitiflere etkinligi ve üriner konsantrasyonu göz önüne alindiginda levofloksasinin de siprofloksasin gibi üriner enfeksiyonlarin tedavisinde uygun bir seçenek oldugu söylenebilir. Çalismamizda fosfomisin (%0.9) ve nitrofurantoin (%3.6) direnç oranlari en düsük iki antibiyotik olarak belirlenmistir. Fosfomisin gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin çoguna bakterisidal etki gösterir. Idrarda yüksek konsantrasyonlarda bulunabilmesi, toksisitesinin ve diger antibiyotiklerle çapraz direncinin düsük olmasi nedeniyle komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonlarinin tedavisinde kullanilan bir ajandir[23]. Çalismamizda bu iki ajana direncin düsük olmasi nedeniyle toplum kökenli ÜSE'lerin ampirik tedavisinde güvenle kullanilabilecekleri düsünülmüstür. Bu çalismada ÜSE sikayetleriyle basvuran hastalarin yaklasik %50'sine birinci basamak hekimleri tarafindan ampirik olarak tedavi baslandigi belirlenmistir. Kültür sonucuna göre hem üremesi olan hem de olmayan hastalarin yaklasik %50'sine ampirik tedavi baslandigi saptanmistir. Hekimler tarafindan reçete edilen antibiyotiklerin %22'sinin kültür ve antibiyogram sonuçlarina göre uygunsuz oldugu görülmüstür. Çalismaya dahil edilen hastalarin 225 (%56)'inde idrar kültüründe üreme olmamistir veya kontaminasyon olarak degerlendirilmistir. Bu durum birinci basamak kuruluslarda ÜSE tanisi imkanlarinin yeterli olmamasi nedeniyle en ufak bir semptom varliginda yanlislikla ÜSE tanisi konuldugu seklinde yorumlanmistir. Bu hastalarin bir kisminda önceden antibiyotik kullanilmis olmasi da kültür negatifligi ile iliskili olarak düsünülmüstür. Ülkemizde toplum kökenli ÜSE'lerin tedavisi konusunda özellikle birinci basamak hekimlerine yardimci olabilecek bir kilavuz bulunmamaktadir. Gerek kullanilan antibiyotik uygunsuzlugu, gerekse saptanan direnç oranlari böyle bir kilavuzun olusturulmasi için hem ulusal hem de bölgesel düzeyde toplum kökenli ÜSE'lerin etken profilinin ve antibiyotik duyarlilik durumlarinin bilinmesi açisindan gereklidir. Çalismamiz kilavuz olusturulurken isik tutabilecek etken profili ve direnç oranlari açisindan degerli veriler içermektedir. Çalismamizin en önemli kisitliligi her ne kadar yedi farkli bölgeden 13 merkezi kapsamakla birlikte ülkeyi temsil etme potansiyelinin sinirli olmasidir. Bu nedenle bu tür çok merkezli sürveyans çalismalarinin daha genis kapsamli olarak ve düzenli araliklarla yapilmasi uygun olacaktir. Sonuç olarak; toplum kökenli ÜSE'lerde en sik etken E. coli olup, en düsük duyarlilik oranlari nitrofurantoin ve fosfomisin için saptanmistir. Kinolonlara direnç > %20 olarak saptanmistir. Uygunsuz antibiyotik kullaniminin önlenmesi açisindan hem ulusal hem de bölgesel düzeyde toplum kökenli ÜSE'lerin etken profilinin ve antibiyotik duyarlilik durumlarinin bilinmesi önemlidir. Çalismamiz ülkemiz için toplum kökenli ÜSE'lerin etken profili ve antibiyotik duyarliliklari hakkinda bilgi saglamakta ve ÜSE'lerin birinci basamakta uygun tedavisi için isik tutabilecek degerli veriler içermektedir.