Özet

Giriş: Daptomisin 2009 yılının ikinci yarısından itibaren ülkemizde yumuşak doku enfeksiyonları ve endokarditte kullanılmaya başlanan gram pozitif etkili bir antibakteriyel ajandır. Bu çalışmada amacımız hastanemizde daptomisinin klinik çalışmalar haricinde nasıl kullanıldığını ve kullanan hastaların özellikleri ile tedaviye cevaplarını tespit etmekti.

Materyal ve Metod: Çalışmamızda 2009-2013 yılları arasında daptomisin kullanan hastalar retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Hastaların demografik verileri, takip edildikleri klinikler, altta yatan hastalıklar, enfeksiyon bilgileri, üreyen mikroorganizmalar, tedavi ve klinik yanıt, yan etkiler kayıt edilmiş ve SPSS v20.0 programında analiz edilmiştir.

Bulgular: Çalışmaya verilerinin tamamına erişilen 139 hasta alındı (yaş ortalaması 52.9 ± 16.4, hastaların %48.2’si erkek, %58.1'i kadın). Hastaların 52’si (%37.4) cilt ve yumuşak doku enfeksiyonu, 53’ü (%38.1) osteomiyelit, 16’sı (%11.5) protez eklem enfeksiyonu, yedisi primer kan dolaşımı enfeksiyonu (üç port enfeksiyonu, üç kateter ilişkili bakteremi ve bir laboratuvar kanıtlı bakteremi), dördü endokardit, üçü septik artrit, dördü de diğer enfeksiyonlar nedeniyle tedavi almıştır. Hastaların 107’sinde (%77) tedavi ampirik olarak başlanmıştır. Toplamda %68.6’sı gram-pozitif ve %30’u gram-negatif olmak üzere 86 mikroorganizma üremesi olmuştur. Hastaların sadece 10’u (%7.2) daha önce glikopeptit kullanmıştır. Tedavi sonu klinik yanıt %85.6 olarak saptanmıştır. Gram-pozitif bakteri üremesi olan hastalarda tedavi sonu klinik başarı %87,7 (50/57) olarak hesaplanmıştır, 12 hastada (%8.6) yan etki gelişmiştir. Görülen yan etkilerin yedisi muhtemel eozinofilik pnömoni iken, iki hastada CK artışı bir hastada palpablpurpura, bir hastada cilt döküntüsü ve bir hastada renal fonksiyon bozukluğu saptanmıştır.

Sonuç: Daptomisinin, sıklıkla daha önceden tedavi almış, yumuşak doku enfeksiyonu ve osteomiyelit gibi komplike enfeksiyonlarda yüksek klinik başarı nedeniyle güvenle kullanılabilecek antibiyotik seçenekleri arasında olduğu görülmektedir. Gelecekte özellikle kemik eklem enfeksiyonlarında yapılacak randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

GIRIS

Dirençli gram-pozitif enfeksiyonlarin tedavisinde siklikla glikopeptitler kullanilmaktadir. Ancak zayif era-dikasyon güçleri ve yan etkileri nedeniyle daha etkin antibiyotik arastirma çalismalari devam etmektedir. Son yillarda linezolid ve tigesiklin gibi yeni antibiyotikler kullanima girmistir ve o antibiyotiklerden biri de daptomisindir. Daptomisin Streptomycesroseosporus tarafindan üretilen hizli bakterisidal etkinlige sahip, yapisi 13 üyeli amino asid siklik lipopeptid olan, gram pozitif etkili bir antibakteriyel ajandir. Daptomisin 1980'li yillarda bulunmustur ve o yillardaki klinik çalismalar yüksek doz kullanimina bagli kas toksisitesi nedeniyle durdurulmustur. Klinik çalismalar 1999 yilinda tekrar baslamistir. Daptomisin “komplike deri ve yumusak doku enfeksiyonlari”nda 2003 yilinda, “sag kalp endo-karditini de içeren Staphylococcus aureus bakteremi-sinde” ise 2006 yilinda onay almistir[1-4]. Bu çalismanin amaci hastanemizde daptomisinin klinik çalismalar haricinde nasil kullanildigini ve kullanan hastalarin özellikleri ile tedaviye cevaplarini tespit etmektir.

MATERYAL ve METOD

Çukurova Üniversitesi Tip Fakültesi Hastanesi'nde 2009-2013 yillari arasinda daptomisin kullanan hastalar retrospektif olarak degerlendirilmistir. Eczane otomasyon sisteminden daptomisin kullanan hasta bilgileri alindiktan sonra hastalarin verileri (demografik veriler, takip edildikleri klinikler, altta yatan hastaliklar, enfeksiyon bilgileri, üreyen mikroorganizma, tedavi ve tedavi cevabi, yan etkiler vb.) otomatize sistem ve konsültasyon notlarindan retrospektif olarak incelenmis, standart hasta formlarina kayit edilmistir. Inceleme sonunda 146 hasta dosyasina ve bilgilerine ulasilirken 139 hasta çalismaya alinmistir. Enfeksiyon tanilari hastanin ilgili sistem bulgulari esliginde ates, lökositoz, akut faz reaktan yüksekligi ve görüntüleme yöntemleri kullanilarak konulmustur. Erizipel, selülit gibi yüzeyel enfeksiyonlari cilt ve yumusak doku enfeksiyonu (CYDE) olarak kabul edilirken, daha derin enfeksiyonlar ve apse ile altta yatan diabetes mellitus, venözstaz, basi yarasi, perianal selüliti olan hastalarda gelisen ve/veya cerrahi gerektiren CYDE'leri komplike olarak kabul edilmistir. Osteomiyelit tanisi klinik bulgular, akut faz reaktanlari ve pozitif radyolojik bulgulara dayanarak konulmustur. Endokardit tanisinda Duke kriterleri kullanildi[5]. Primer kan dolasimi enfeksiyonu tanisi, patojen oldugu bilinen bir mikroorganizmanin bir veya birden fazla kültürde üremesi ve baska yerdeki bir enfeksiyon ile iliskili olmamasi veya ates, titreme, hipotansiyon varliginda cilt florasi bakterilerin farkli zamanda alinan en az iki ayri kan kültüründe üremesi ile konulmustur. Santral venöz kateteri olan hastalar primer kan dolasimi enfeksiyonu olarak kabul edilmistir. Klinik örneklerin klasik olarak önerilen standart besiyerlerine (bioMerieux) ekimleri yapilmis ve inkü-basyon sürelerinin sonunda, standart mikrobiyolojik yöntemlerle karakteristik özellikleri belirlenen kolonilerin, otomatize VITEK 2 sistem (bioMerieux) kullanilarak identifikasyonlari ve antibiyotik duyarlilik testleri yapilmistir. Bakteri duyarlilik sonuçlari "Clinicaland Laboratory Standards Institute (CLSI)" tarafindan belirlenen kriterlere göre degerlendirilmistir[6]. Tedavi sonunda klinik basari, tamamen iyilesme veya belirti ve bulgularda azalma, radyolojik düzelme ve/veya akut faz reaktanlarinda düzelme olarak kabul edilmistir. Tedaviyi herhangi bir sekilde birakma, klinikte, akut faz reaktanlarinda, ve/veya radyolojik bulgularda düzelme olmamasi veya düzeldikten sonra tekrar kötülesme olmasi tedavi basarisizligi olarak kabul edilmistir. Tedaviye cevap kriterleri EU-CORE çalismasinda tarifli klinik basari tanimi ile örtüsmektedir; bu çalismada klinik basari, kür veya klinik belirti ve bulgularda tam olmayan düzelme olmasi seklinde tanimlanmistir[7]. Çalismada mikrobiyolojik basari degerlendirilmemistir. Elde edilen veriler SPSS v20.0 programinda analiz edilmistir.

BULGULAR

Çalismaya verilerinin tamamina erisilen 139 hasta alindi (yas ortalamasi 52.9 ± 16.4, hastalarin %48,2'si erkek). Hastalarin 83 (%59.7)'ü enfeksiyon hastaliklari kliniginde takip edilirken, 28 (%20.1); diger dahili klinikler, 28 (1); cerrahi kliniklerde takip edilmistir. Hastalara ait altta yatan özellikler Tablo 1'de özetlenmistir. Hastalarin 52 (%37.4)'si CYDE için tedavi almisken, 53'ü (%38.1) osteomiyelit, 16 (%11.5)'si protez eklem enfeksiyonu, yedisi primer kan dolasimi enfeksiyonu (üç port enfeksiyonu, üç kateter iliskili bakteremi ve bir laboratuvar kanitli bakteremi), dördü endokardit, üçü septik artrit, dördü de diger enfeksiyonlar nedeniyle tedavi almistir. Hastalarin 107 (%77)'sinde tedavi ampirik olarak baslanmistir. Hastalarin 74 (%53.2)'ünde kültürde üreme yokken, 50 hastada bir mikroorganizma, 18 hastada ise birden çok olmak üzere toplam 86mikroorganizma üremesi olmustur. Üreyen mikroorganizmalarin %68.6'si, gram-pozitif, %30'u gram-negatif olarak tespit edilmistir (Tablo 2). Hastalarin 85 (%61.2)’inde daptomisin öncesi baska bir antibiyotik kullanim öyküsü mevcuttur. Hastalarin sadece 10 (%7.2)’u daha önce glikopeptit kullanmis, linezolid ve tigesiklin kullanimi ise daha az siklikta saptanmistir; sirasiyla %2.2 (n= 3), %6.5 (n= 9). Hastaneye yattiginda ilk sira olarak daptomisin tedavisi 73 (%52.5)’ünde verilmis ve sadece 22 (%15.8)’sinde tek basina daptomisin kullanmistir. Ortalama daptomisin kullanim süresi 23.6 ± 17 gün olarak tespit edilmistir; yumusak doku enfeksiyonlarinda 18 ± 13.1 gün, osteomiyelitte 29.8 ± 20.4 gün, protez enfeksiyonlarinda 29.9 ± 13.3 gün (Tablo 3). Hastalarin %82.7’sinde (n= 115) es zamanli antibiyotik kullanimi mevcuttur. Bu hastalarda en sik kullanilan antibiyotik karbapenem grubu (n= 44, %38.2) iken bunu siprofloksasin (n= 31, %27) ve piperasilin tazo-baktam (n= 26, %22.6) takip etmistir. Daptomisinin en sik sonlandirilma nedeni tedavinin tamamlanmasi (%77, n= 107) iken 12 hastada yan etkiler (%8.6), dokuz hastada deeskalasyon uygulanmasi (%6.5) ve iki hastada tedavi basarisizligi (%1.4) olmustur. Hastalardan 9 (%6.5)’u kendi istegiyle hastaneden taburcu olmustur. Görülen yan etkilerin yedisi muhtemel eosinofilik pnömoni iken iki hastada CK artisi, bir hastada palpablpurpura, bir hastada cilt döküntüsü ve bir hastada renal fonksiyon bozuklugudur. Muhtemel eosinofilik pnömoni tanisi alan hastalardan biri yogun bakim takibinde kaybedilmistir (mortalite orani %0.7). Tedavi sonu klinik basari %85.6 (119/139) olarak hesaplanirken, gram-pozitif üremesi olan 57 hastada tedavi sonu klinik basari %87.7 (n= 50) olarak hesaplanmistir. Tanilara göre tedavisi sonu klinik basari Tablo 4’te gösterilmistir.

TARTISMA

Gram-pozitif enfeksiyonlar deri yumusak doku ve kemik eklem sistemi enfeksiyonlarinda en sik görülen etkenlerdir. Vankomisinin dirençli gram-pozitif enfeksiyonlarin tedavisinde altin standart olarak süregelmesine ragmen glikopeptit toleransinin ve direncinin tedavi basarisizligina yol açmasi, alternatif ajanlarin kullanim zorunlulugunu getirmektedir. Daptomisin son yillarda özellikle kemik eklem enfeksiyonlarinda etkili bir tedavi alternatifi olarak öne çikmaktadir[8-10]. Bizim çalismamizda da hastalarin yarisindan fazlasinda kemik eklem enfeksiyonu için daptomisin kullanmistir. Daptomisinin kullanildigi üç olgu serisinde hastalarin %43’ünde osteomiyelit tespit edilmis ve diger enfeksiyonlar arasinda total kalça protez enfeksiyonu, lami-nektomi bölge enfeksiyonu, diz apsesi ve septik artritle iliskili bakteremi bulunmaktadir[11-14]. Bu çalismalarda hastalarin %74’ünde MRSA etken olarak tespit edilmis ve hastalarin %11’inde birden fazla patojen tespit edilmistir. Daptomisin 4-6 mg/kg dozda ortalama 37.4 gün verilmis ve vakalarin %81’inde kür elde edilmistir. Osteomiyelit vakalarinda kür %100 iken protez enfeksiyonlarinda %60 olarak bulunmustur. Bizim çalismamizda MRSA düsük oranda tespit edilse de izole edilen mikroorganizmalarin yaklasik 2/3'ü gram-pozitif olarak saptanmistir. Boucher ve arkadaslarinin S.aureus'a bagli kemik ve eklem enfeksiyonlarinda standart tedaviyle dapto-misinin karsilastirdigi çalismada, tedavi sonu tedavi basarisi %76.2 olarak bulunmustur ve tedavi sonu 6. haftada da %66.7 olarak tespit edilmistir[15]. ABD'de 6 merkezde yapilan retrospektif bir incelemede en sik osteomiyelit etkeni MRSA olarak bulunmus (%64) ve hastalarin %52'si tedavi basinda daptomisin ile beraber vankomisin tedavisi almis. Bu çalismada tedavi sonu kür %55, iyilesme %34 ve tedavi basarisizligi %10 olarak tespit edilmistir (n= 29)[16]. Bu çalismada ortanca tedavi süresi 42 (18-63) gün olarak hesaplanmistir. 6 (4-6.2) mg/kg daptomisin ile ortanca 38 (6-59) gün tedavi edilen 25 ayak ve bilek osteomiyelitinde yine ana etken MRSA olarak tespit edilmis ve tedavi sonunda 16 hasta tamamen düzelirken 9 hastanin durumu daha iyiye gitmistir. 3 hastada tedavi basarisizligi olmustur[17]. Hastalarin 23'ünde daptomisin ikinci sira tedavi olarak kullanilmis ve %52 hastada gram-negatif bakterileri de kapsamak amaçli ek antibiyotik kullanilmistir. Yazarlar sonuç olarak daha önceden tedavi edilmis ayak ve bilek osteomiyelitinde dap-tomisinin iyi bir tedavi seçenegi oldugu görüsüne varmislardir. Çok merkezli daptomisin ile tedavi edilmis hastalari inceleyen gözlemsel çalismada (EU-CORE) hasta özellikleri ve tedavi cevaplari arastirilmis, genel tedavi basarisi %78.4 olarak saptanirken daha önceden tedavi almamis hastalarda basari %81.5, kurtarma tedavisi olarak kullanildiginda ise %77.6 olarak hesap-lanmistir[18]. Osteomiyelit hastalarinda %63 kür elde edilmis ve hastalarin %19'unun semptom ve bulgularinin iyilestigi gözlenmistir[19]. Yaklasik hastalarin yarisinda (%48) eslik eden antibiyotik kullanimi mevcuttur ve vakalarin %45'inde etken patojen MRSA olarak bulunmustur. Daptomisinin tek basina kullanildigi hastalarda %94 klinik basari ile klinik pratikte gram-pozitif mikro organizmalara bagli osteomiyelitte güvenle kullanabilecegi sonucu çikarilmistir. Tedavi basarisi çesitli merkezlerde %66.5 ile %100 arasinda bildirilirken bu durum tedavi basarisi tanimlarindaki farkliliklara baglanmistir. Bizim hastalarimizin da Holtom ve arkadaslari ile benzer sekilde çogunda daptomisin öncesi baska bir antibiyotik kullanim öyküsü mevcuttur. Buna ve çalismamizdaki ortanca tedavi sürelerinin literatüre göre daha kisa olmasina ragmen, tedavi basarisi oldukça yüksek sekilde %88 olarak tespit edilmistir. Bunun yaninda çogunlukla tedavi ampirik baslandigi için, yine literatür ile benzer sekilde hastalarin çogunda eslik eden antibiyotik kullanimi mevcuttur. Daptomisinin komplike CYDE'lerin tedavisindeki etkinligi uluslararasi, çok merkezli, randomize kontrollü faz 3 klinik çalismayla arastirilmistir. Yara enfeksiyonu, abse, diyabetik ayak enfeksiyonu ve diger ülserler dahil 902 hasta komplike yumusak doku enfeksiyonu olarak alinmistir. Standart tedavide vankomisin kullanilmis, daptomisin kolunda klinik basari orani %83.4 iken, standart tedavi kolunda basari orani %84.2 saptanmistir. Daptomisin ile tedavi olan hastalarin yarisindan fazlasinda tedavi süresi kisa olarak tespit edilirken (%63), standart tedavi uygulanan hastalarin sadece %33'ünün tedavi süresi kisa olarak belirlenmistir. Daptomisin komplike CYDE'de daha kisa sürede etkin olarak bulunmustur[20]. Bizim çalismamizda da benzer sekilde yumusak doku enfeksiyonlarinda ortanca 14 (2-66) günde %90.4 oraninda basarili bulunmustur. Wang ve arkadaslarinin yaptigi cilt ve yumusak doku enfeksiyonlarinda daptomisinin etkinlik ve güvenilirligi meta-analizinde daptomisin diger ilk sira ajanlarla benzer ve hatta biraz daha etkili olarak bulunmus (Klinik basari için OR= 1.05, %95 GA: 0.84-1.31, p= 0.65) ve bunun yaninda diger ajanlarla benzer yan etki profiline sahip oldugu gösterilmistir (OR= 1.06, %95 GA 0.71-1.59, p= 0.76). Daptomisin kullanan grupta anlamli bir sekilde daha fazla hastada kreatinin fosfokinaz yüksekligi olmus ancak tedaviyle normale dönmüs-tür1211. Aikawa ve arkadaslari daptomisine bagli yan etkileri %21.6 oraninda bulurken, CK yüksekligi sadece bir hastada olmus (n= 88). Konychev ve arkadaslari ise yan etki oranin %13.8 olarak tespit etmislerdir ve yine 1/81 hastada CK yüksekligi gözlenmistir122,231. Bizim çalismamizda da literatür ile benzer oranlarda, 12 hastada yan etki gelismis (%8.6), Görülen yan etkilerin yedisi muhtemel eosinofilik pnömoni iken iki CK artisi bir de palpablpurpura ve bir renal fonksiyon bozuklugu görülmüstür. Daptomisinin ruhsat aldiktan sonraki ilk yillarda kullanimini inceleyen ve sekiz ülkeden verilerin kullanildigi EU-CORE çalismasinda 1127 hasta çalismaya alinmis, bunlarin 373'ü primer komplike CYDE iken 244'ü bakteremi tanisi almistir. Tedavi basarisi komplike CYDE'de %81 bulunurken, bakteremide %77 ve S.aureus enfeksiyonlarinda ise %82 olarak bulunmustur. Bu oranlar bizim çalismamizdaki yüksek basari oranlari ile benzerdir [24]. Endokarditteki etkinligine yönelik yapilan bir hayvan çalismasinda, yüksek S.aureus bakteri yükü olan endokarditli vakalarda kloksasilin ve vankomisine göre daha yüksek bakterisidal aktiviteye sahip oldugu ve vejetasyonda serum konsantrasyonunun %50'sine ulasarak vankomisinden daha iyi geçis gösterdigi bulun-mustur[25]. Daptomisinin bakteriyemi ve sag taraf endo-karditli hastalarda kullanimi ile ilgili faz 3 çalismasi mevcuttur. Fowler ve arkadaslari S.aureus bakteriye-misi ve/veya endokarditi olan toplam 246 hastada daptomisinin etkinligini düsük doz aminoglikozidle birlikte antistafilokokkal penisilin veya vankomisin ile karsilastirmislardir. MRSA izolatlarina karsi klinik basari vankomisinle %31.8 daptomisinle %44.4, MSSA izolatlarinda ise antistafilokokal penisilinler/vankomi-sinle %48.6 daptomisinle ise %44.6 oraninda saptanmistir. Bu çalismanin alt grup analizlerinde ise komplike bakteriyemi, sag yan endokarditi ve MRSA bakteri-yemilerinde etkinlikleri benzer olarak bulunmustur[26]. Kateter iliskili bakteriyemide daptomisinin etkinlik ve güvenilirliginin irdelendigi bir baska çalismada ise, daptomisin ile erken klinik ve mikrobiyolojik cevap alindigi gösterilmistir[27]. Bizim çalismamizda ise az sayida olan bu hasta grubunda basarili sonuçlar elde edilmistir. Yedi bakteremi olgusunda %100 basari elde edilirken dört endokardit olgusunun ikisinde tedavi basarisi saglanmistir. Çalismamizda kan dolasim sistemi enfeksiyonu nedeniyle tedavi alan hasta sayisinin azligi dikkati çekmektedir. Bu hastanemizde kateter iliskili kan dolasim sistemi enfeksiyonu insidansinin düsük olmasina ve etken olarak da S.aureus’un son 10 yildir giderek azalan siklikta %10'un altinda görülmesine baglanmistir (yayinlanmamis hastane enfeksiyon kontrol komitesi verileri). Sonuç olarak daptomisin, siklikla daha önceden tedavi almis, yumusak doku enfeksiyonu ve osteomi-yelit gibi komplike hasta gruplarinda yüksek klinik basari ile güvenle kullanilabilecek antibiyotik seçenekleri arasindadir. Gelecekte kemik eklem enfeksiyonlarinda yapilacak randomize kontrollü çalismalara ihtiyaç vardir.