Summary

Introduction: Opportunistic infections are frequent in human immunodeficiency virus (HIV)-positive patients in developed and developing countries. Tuberculosis is one of the most important opportunistic infections. It accelerates the progression of HIV infection and takes place in acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-defining illnesses. In this study, we aimed to investigate the clinical course of tuberculosis developing in HIV-positive patients, and to present our experience with the co-occurrence of these conditions.

Materials and Methods: HIV/AIDS patients, who were diagnosed with tuberculosis between 1998 and 2015 in our clinic, were included in the study. Demographic and clinical data were obtained retrospectively.

Results: Between 1998 and 2015, 262 HIV-infected patients (75.2% male) were followed up in our clinic and of these patients, 15 (5.73%) were diagnosed as tuberculosis. Thirteen of the patients with tuberculosis (87%) were male and two (13%) were female. The mean age of the patients was 43±10 years. Twelve patients (80%) had pulmonary tuberculosis, whereas two (13%) had miliary tuberculosis, and one (7%) had tuberculous meningitis. While one of the isolates had intermediate susceptibility to rifampicin, the other isolates had no drug resistance. Three patients died while receiving tuberculosis treatment and overall 40% of patients were cured.

Conclusion: There are numerous opportunistic infections that can develop during HIV infection. The first and foremost of these opportunistic infections is tuberculosis, which is also an important problem in Turkey. The coexistence of the two diseases brings up some issues, such as poor compliance with treatment and prognosis of HIV infection, increase in drug interactions, adverse events, and prevalence of drug-resistant tuberculosis. Therefore, early diagnosis of tuberculosis as well as importance of precautions for the prevention of reactivation should be kept in mind in HIV-positive patients.

Introduction

Gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerdeki HIV ile enfekte hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar sıklıkla görülmektedir. Bu hastalıkların başında önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olan tüberküloz gelmektedir[3]. Hastalık, endemik olmadığı ülkelerde sıklıkla primer enfeksiyon olarak karşımıza çıkarken, Türkiye gibi hastalığın endemik olduğu ülkelerde daha çok reaktivasyon tüberkülozu şeklinde seyretmektedir. HIV enfeksiyonunun herhangi bir döneminde tüberküloz gelişebilir.

Sıklıkla da iki enfeksiyon aynı anda saptanır. Tüberküloz çoğu zaman HIV enfeksiyonunun ilerleyişini hızlandırarak AIDS tablosunun ortaya çıkmasına sebep olur. Bu çalışmada HIV enfekte hastalarda gelişen tüberkülozun kliniği ve seyrinin ortaya konulması ve iki durumun birlikteliği hakkında deneyimlerimizin sunulması amaçlanmıştır.

Methods

TDT 27 gauge iğne ile 5 insülin tüberkülin üniti (0,1 mililitre) dozunda ön kol volar yüze 6-10 milimetre (mm) boyutlarında kabarcık oluşturacak şekilde uygulanmıştır. Kırk sekiz-72 saat sonra endürasyon çapı ölçülmüştür. Beş mm ve üzerinde ölçülen değerler pozitif olarak kabul edilmiştir[4]. Bütün hastalardan asidorezistan basil (ARB) aranması ve tüberküloz kültürü için üç gün üst üste sabah balgam ve idrar örneği alınmış, ayrıca bronkoalveolar lavaj (BAL) ve beyin omurilik sıvısı (BOS) örneklerinde de ARB ve tüberküloz kültürü çalışılmıştır. Kültür için Löwenstein-Jensen besiyeri ve BACTEC MGIT 960 otomatize sistemi kullanılmış, kültürde üreme olması halinde dört önemli ilaca (izoniyazid, rifampisin, etambutol ve streptomisin) direnç varlığı incelenmiştir. M. tuberculosis’e ait deoksiribo nükleik asit polimeraz zincir reaksiyonu ile TB 11-12 ve IS6110 primerleri kullanılarak in-house yöntemi ile identifiye edilmiştir. Bütün hastalara iki yönlü akciğer grafisi çekilmiş, grafide infiltrasyon, kavite, miliyer tutulum, plevral efüzyon olması halinde ileri görüntüleme olarak toraks bilgisayarlı tomografi (BT) planlanmıştır. Bronkoskopik biyopsi ile tanı konulan durumlarda diğer granülomatöz iltihap nedenleri dışlanmış, serebral tutulumu olan olgulara beyin BT çekilmiş ve lumbar ponksiyon yapılmıştır. Rehberlerce tanımlanmış standart tedavi sürelerini tamamlayan, klinik, radyolojik ve laboratuvar değerleri düzelen olgular tüberküloz açısından iyileşmiş kabul edilmiştir. Olgular Amerika Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC) önerileri doğrultusunda sınıflandırılmıştır[5].

Results

Tüberküloz tanısı sırasında iki hasta dışında tüm hastaların antiretroviral tedavi (ART) aldıkları, tedavi alan hastalardan altısının (%40) NRTI+NNRTI, dokuzunun (%60) NRTI+PI tedavi rejimi almakta olduğu belirlenmiştir. Hastaların hiçbirinde, tedavi değişikliği ve doz değişikliği yapılmadığı gözlenmiştir. ART ve tüberküloz tedavisi kullanımı sırasında herhangi bir yan etki nedeniyle ilaç kesilmesi söz konusu olmamıştır.

Akciğer tomografi bulgusu olarak bir hastada kaviter infiltrasyon, altı hastada bilateral retikülonodüler infiltrasyon, iki hastada buzlu cam görünümü, iki hastada fibrotik değişiklikler, bir hastada miliyer nodüler görünüm ve başka bir hastada plevral efüzyon saptanmıştır (Resim 1).

Resim 1: Kontrastlı akciğer tomografi görüntüleri; A) Sağ akciğerde subplevral hava kisti ve sol akciğerde havalanma artışı, B) Bilateral ince miliyer nodüler görünüm ve kalın duvarlı bronşektazik alanlar

Sekiz hastanın TDT 0 mm olarak ölçülmüştür. Geri kalan yedi hastada ortalama TDT ölçümü 16,2 mm’dir (standart sapma±6,1 mm). Açıklanamayan hemoptizi, öksürük, gece terlemesi, kilo kaybı, plevral efüzyon ve toraks BT’de plevral kalınlaşma gibi bulguları olan hastalara bronkoskopik biyopsi yapılmıştır ve dört hastada patolojik olarak kazeifiye granülomatöz iltihap tanısı raporlanmıştır. Hastaların %27’sinde tüberküloz polimeraz zincir reaksiyonu (+) (üçü BAL, biri BOS örneğinde), yedi hastada ARB pozitifliği (üçü BAL, üçü balgam ve biri BOS örneğinde) ve altı hastada M. tuberculosis izolasyonu (ikisi BAL, üçü balgam, biri BOS örneğinde) saptanmıştır. Kökenlerin birinde rifampisine orta derece duyarlılık mevcut iken, diğerlerinde ilaç direnci saptanmamıştır. Pulmoner tüberküloz, tüberküloz menenjiti ve miliyer tüberküloz tanılı üç hasta tüberküloz tedavisi almakta iken kaybedilmiştir. Tüm HIV kohortumuz göz önüne alındığında tüberküloz için atfedilen mortalite oranı %1,15 olarak, tüberkülozlu hastalar arasında ise %20 olarak hesaplanmıştır. Hastaların %40’ında iyileşme sağlanmış iken, üç hastada halen tüberküloz tedavisine devam edilmektedir. Hastaların genel özellikleri Tablo 1’de sunulmuştur.

Tablo 1: İnsan bağışıklık yetmezlik virüsü ile enfekte tüberküloz hastalarının özellikleri

Discussion

Göktaş ve ark.[8] tarafından, HIV pozitif olgularda bulaş yollarının araştırıldığı bir çalışmada heteroseksüel bulaşın en sık (%45,8) bulaş yolu olduğu belirlenmiştir. Bu çalışmada da, literatür ile benzer şekilde en sık bulaş yolunun %73 ile heteroseksüel yol olduğu tespit edildi. Ancak, sosyal damgalanma, eşcinselliğin ifadesinin ülkemizdeki sosyokültürel yapıda güç olması, heteroseksüel bulaş oranın bu kadar da yüksek olmayabileceği düşüncesini de beraber getirmektedir. HIV/AIDS olgularının cinsiyete göre dağılımı incelendiğinde dünyada olduğu gibi ülkemizde de erkeklerde daha sık olduğu görülmektedir. Ayrıca HIV enfeksiyonu ve tüberküloz birlikte değerlendirildiğinde bu oranın erkek lehine daha da artığı gözlenmektedir[9].

HIV enfeksiyonunun geç döneminde ortaya çıkan tüberküloz tablosunda, tedaviye iyi cevap alınabilmesine rağmen prognoz kötüdür[6, 10]. HIV enfekte hastalarda fırsatçı enfeksiyonların prevelansının değerlendirildiği retrospektif bir çalışmada, 194 HIV enfekte hastanın 64’ünde fırsatçı enfeksiyon olduğu, tüberküloz prevalansının ise %6,1 olduğu belirlenmiştir[11]. Kliniğimizde takip edilen 262 olgunun 15’inde (%5,7) tüberküloz saptanmış ve üç hasta tüberküloz komplikasyonlarına bağlı ölmüştür. HIV pozitif hastalarda, immün sistemin baskılanması ile ilişkili olarak tüberküloz tablosunun reaktivasyon ile ortaya çıktığı ve bunun en önemli patojenik mekanizma olduğu bilinmektedir. Böylece HIV ile enfekte hastaların daha önce tüberküloz basili ile karşılaşmış olması reaktivasyon riskini arttırmaktadır[10]. Kliniğimizde takip edilen 15 HIV pozitif ve tüberkülozlu hastanın dört tanesinde HIV enfeksiyonu tanısı öncesi tüberküloz geçirme öyküsü var iken, 11 hastada ise HIV enfeksiyonu sonrasında tüberküloz gelişmiştir.

HIV enfekte olgu sayısında artış ile birlikte, bu hastaların yönetiminde kullanılacak viral yük, direnç testleri gibi parametrelerin uygulamaya sokulması ve olgu izlemi pratiklerinin gelişmesi doğaldır. Tüberküloz tanısı konulan hastalarımızın, bu deneyimlere yeterince sahip olunmadığı dönemlerde izlenmesi, direnç testi gönderilememesi, çoğunun viral yükünün bilinmemesi sonucunu doğurmuştur. Daha da önemlisi, ilaç etkileşimlerinin gözden kaçması, rifampisin ile birlikte PI tedavisine devam edilmiş olduğunun farkına varılması, bu retrospektif değerlendirmenin, bizim açımızdan en değerli kazanımı olmuştur. Buna karşın belirgin bir yan etki kaydedilmemesi sevindiricidir.

HIV enfeksiyonu saptanan tüm olgular latent tüberküloz açısından, latent tüberkülozu olan bütün HIV hastaları da aktif tüberküloz açısından mutlaka araştırılmalıdır. Tüberküloz tanısı alan hastalara anti-tüberküloz tedavi, hastalar ART kullansın veya kullanmasın hemen başlanmalıdır. Anti-tüberküloz tedavi başlandığında hasta ART kullanıyor ise kullandığı rejim ilaç etkileşimleri yönünden gözden geçirilmelidir[12].

Tüberküloz ve HIV enfeksiyonu birlikteliğinde anti-tüberküloz ve ART tedavi başlanma kararı CD4 (+) T lenfosit sayısına göre belirlenmektedir. ART’nin, CD4 (+) T hücresi sayısı <50/mm³ olduğunda tüberküloz tedavisinin ilk iki haftasında, CD4 (+) T hücresi sayısı >50/mm³ ise o zaman ağırlaştırıcı faktörlerin varlığına göre (düşük Karnofsky skoru, vücut kitle indeksinin düşük olması, anemi, albümin düşüklüğü, organ fonksiyon bozukluğu veya dissemine hastalık gibi) 2-4 hafta ile en geç 8-12. haftalarında başlanması önerilmektedir[12]. HIV ile enfekte olgularımızın biri hariç tüm hastalara ART başlanmıştır. Verilen tedaviler o dönemdeki DSÖ ve ART rehberlerinin önerileri doğrultusunda uygulanmıştır. HIV enfeksiyonu latent tüberküloz enfeksiyonunun aktif tüberküloza dönüşmesini 20 kat arttırır, ayrıca HIV enfeksiyonu tüberküloz hastalarında önemli derecede mortalite ve morbiditeye neden olur[13]. Çalışmamızda tüberküloz mortalite oranı yüksek (%20) bulunmuştur. Buna karşın olgularımızda ilaç direncinin henüz bir sorun olmaması yüz güldürücüdür.

Conclusion

Etik
Etik Kurul Onayı: Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay alındı.

Hasta Onayı: Çalışmamıza dahil edilen tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır.

Yazarlık Katkıları
Konsept: Selçuk Nazik, Behice Kurtaran, Yeşim Taşova, Dizayn: Behice Kurtaran, Aslıhan Ulu, Selçuk Nazik, Veri Toplama veya İşleme: Selçuk Nazik, Ferit Kuşçu, Süheyla Kömür, Analiz veya Yorumlama: Hasan Salih Zeki Aksu, Behice Kurtaran, Literatür Arama: Ayşe Seza İnal, Selçuk Nazik, Yazan: Selçuk Nazik, Behice Kurtaran, Ferit Kuşçu.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.