Summary

Introduction: Daptomycin is an agent effective on gram-positive pathogens, which has been used since 2009 for skin and soft tissue infections and endocarditis. In this study, our aim was to see how daptomycin was used in our hospital besides clinical studies, and determine the characteristics of the patients and responses to treatment.

Materials and Methods: The patients who were started on daptomycin between 2009 and 2013 were retrospectively evaluated. Demographic characteristics, the clinics of the patients, underlying diseases, infection data, isolated microorganism, treatment and clinical response, and adverse events were recorded. SPSS v20.0 was used for analysis.

Results: The mean age of 139 patients were 52.9 ± 16.4, and 48.2% of the patients was male, 51.8% was female. Of the patients, 52 (37.4%) were treated for skin and soft tissue infection; whereas, 53 (38.1%) had osteomyelitis,16 (11.5%) had prosthetic infections, seven had primary blood stream infections (three port infections, three catheter associated bacteremia and one laboratory confirmed bacteremia), four had endocarditis, three had septic arthritis, and four had other infections. Treatment was started empirically in 77% of the patients (n= 107). Eighty-six microorganisms were isolated, of which 68.6% was gram positive and 30% was gram negative. Only ten patients (7.2%) had used glycopeptides before. End of treatment response was 85.6% (119/139) for all patients and 87.7% (50/57) for patients whose specimens yielded gram-positive microorganism. Twelve patients had adverse events (8.6%). The adverse events were seven possible eosinophilic pneumonia, two CK elevations, one palpable purpura, one rash, and one renal function impairment.

Conclusion: Daptomycin is an alternative choice for complicated patient groups with complicated skin and soft tissue infections and osteomyelitis, randomized controlled studies especially on bone and joint infections are needed in the future.

Introduction

Dirençli gram-pozitif enfeksiyonların tedavisinde sıklıkla glikopeptitler kullanılmaktadır. Ancak zayıf eradikasyon güçleri ve yan etkileri nedeniyle daha etkin antibiyotik araştırma çalışmaları devam etmektedir. Son yıllarda linezolid ve tigesiklin gibi yeni antibiyotikler kullanıma girmiştir ve o antibiyotiklerden biri de daptomisindir. Daptomisin Streptomycesroseosporus tarafından üretilen hızlı bakterisidal etkinliğe sahip, yapısı 13 üyeli amino asid siklik lipopeptid olan, gram pozitif etkili bir antibakteriyel ajandır. Daptomisin 1980’li yıllarda bulunmuştur ve o yıllardaki klinik çalışmalar yüksek doz kullanımına bağlı kas toksisitesi nedeniyle durdurulmuştur. Klinik çalışmalar 1999 yılında tekrar başlamıştır. Daptomisin “komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları”nda 2003 yılında, “sağ kalp endokarditini de içeren Staphylococcus aureus bakteremisinde” ise 2006 yılında onay almıştır[1-4]. Bu çalışmanın amacı hastanemizde daptomisinin klinik çalışmalar haricinde nasıl kullanıldığını ve kullanan hastaların özellikleri ile tedaviye cevaplarını tespit etmektir.

Methods

İnceleme sonunda 146 hasta dosyasına ve bilgilerine ulaşılırken 139 hasta çalışmaya alınmıştır. Enfeksiyon tanıları hastanın ilgili sistem bulguları eşliğinde ateş, lökositoz, akut faz reaktan yüksekliği ve görüntüleme yöntemleri kullanılarak konulmuştur. Erizipel, selülit gibi yüzeyel enfeksiyonları cilt ve yumuşak doku enfeksiyonu (CYDE) olarak kabul edilirken, daha derin enfeksiyonlar ve apse ile altta yatan diabetes mellitus, venözstaz, bası yarası, perianal selüliti olan hastalarda gelişen ve/veya cerrahi gerektiren CYDE’leri komplike olarak kabul edilmiştir. Osteomiyelit tanısı klinik bulgular, akut faz reaktanları ve pozitif radyolojik bulgulara dayanarak konulmuştur. Endokardit tanısında Duke kriterleri kullanıldı[5]. Primer kan dolaşımı enfeksiyonu tanısı, patojen olduğu bilinen bir mikroorganizmanın bir veya birden fazla kültürde üremesi ve başka yerdeki bir enfeksiyon ile ilişkili olmaması veya ateş, titreme, hipotansiyon varlığında cilt florası bakterilerin farklı zamanda alınan en az iki ayrı kan kültüründe üremesi ile konulmuştur. Santral venöz kateteri olan hastalar primer kan dolaşımı enfeksiyonu olarak kabul edilmiştir.

Klinik örneklerin klasik olarak önerilen standart besiyerlerine (bioMérieux) ekimleri yapılmış ve inkübasyon sürelerinin sonunda, standart mikrobiyolojik yöntemlerle karakteristik özellikleri belirlenen kolonilerin, otomatize VITEK 2 sistem (bioMérieux) kullanılarak identifikasyonları ve antibiyotik duyarlılık testleri yapılmıştır. Bakteri duyarlılık sonuçları "Clinicaland Laboratory Standards Institute (CLSI)" tarafından belirlenen kriterlere göre değerlendirilmiştir[6].

Tedavi sonunda klinik başarı, tamamen iyileşme veya belirti ve bulgularda azalma, radyolojik düzelme ve/veya akut faz reaktanlarında düzelme olarak kabul edilmiştir. Tedaviyi herhangi bir şekilde bırakma, klinikte, akut faz reaktanlarında, ve/veya radyolojik bulgularda düzelme olmaması veya düzeldikten sonra tekrar kötüleşme olması tedavi başarısızlığı olarak kabul edilmiştir. Tedaviye cevap kriterleri EU-CORE çalışmasında tarifli klinik başarı tanımı ile örtüşmektedir; bu çalışmada klinik başarı, kür veya klinik belirti ve bulgularda tam olmayan düzelme olması şeklinde tanımlanmıştır[7]. Çalışmada mikrobiyolojik başarı değerlendirilmemiştir.

Elde edilen veriler SPSS v20.0 programında analiz edilmiştir.

Results

Tablo 1: Hastaların altta yatan hastalıkları

Hastaların 52 (%37.4)’si CYDE için tedavi almışken, 53’ü (%38.1) osteomiyelit, 16 (%11.5)'sı protez eklem enfeksiyonu, yedisi primer kan dolaşımı enfeksiyonu (üç port enfeksiyonu, üç kateter ilişkili bakteremi ve bir laboratuvar kanıtlı bakteremi), dördü endokardit, üçü septik artrit, dördü de diğer enfeksiyonlar nedeniyle tedavi almıştır.

Hastaların 107 (%77)’sinde tedavi ampirik olarak başlanmıştır. Hastaların 74 (%53.2)’ünde kültürde üreme yokken, 50 hastada bir mikroorganizma, 18 hastada ise birden çok olmak üzere toplam 86mikroorganizma üremesi olmuştur. Üreyen mikroorganizmaların %68.6’sı, gram-pozitif, %30’u gram-negatif olarak tespit edilmiştir (Tablo 2).

Tablo 2: Etken mikroorganizmaların dağılımı

Hastaların 85 (%61.2)’inde daptomisin öncesi başka bir antibiyotik kullanım öyküsü mevcuttur. Hastaların sadece 10 (%7.2)’u daha önce glikopeptit kullanmış, linezolid ve tigesiklin kullanımı ise daha az sıklıkta saptanmıştır; sırasıyla %2.2 (n= 3), %6.5 (n= 9). Hastaneye yattığında ilk sıra olarak daptomisin tedavisi 73 (%52.5)’ünde verilmiş ve sadece 22 (%15.8)’sinde tek başına daptomisin kullanmıştır. Ortalama daptomisin kullanım süresi 23.6 ± 17 gün olarak tespit edilmiştir; yumuşak doku enfeksiyonlarında 18 ± 13.1 gün, osteomiyelitte 29.8 ± 20.4 gün, protez enfeksiyonlarında 29.9 ± 13.3 gün (Tablo 3).

Tablo 3: Tanılara göre daptomisin kullanım süreleri

Hastaların %82.7’sinde (n= 115) eş zamanlı antibiyotik kullanımı mevcuttur. Bu hastalarda en sık kullanılan antibiyotik karbapenem grubu (n= 44, %38.2) iken bunu siprofloksasin (n= 31, %27) ve piperasilin tazobaktam (n= 26, %22.6) takip etmiştir.

Daptomisinin en sık sonlandırılma nedeni tedavinin tamamlanması (%77, n= 107) iken 12 hastada yan etkiler (%8.6), dokuz hastada deeskalasyon uygulanması (%6.5) ve iki hastada tedavi başarısızlığı (%1.4) olmuştur. Hastalardan 9 (%6.5)’u kendi isteğiyle hastaneden taburcu olmuştur. Görülen yan etkilerin yedisi muhtemel eosinofilik pnömoni iken iki hastada CK artışı, bir hastada palpablpurpura, bir hastada cilt döküntüsü ve bir hastada renal fonksiyon bozukluğudur. Muhtemel eosinofilik pnömoni tanısı alan hastalardan biri yoğun bakım takibinde kaybedilmiştir (mortalite oranı %0.7).

Tedavi sonu klinik başarı %85.6 (119/139) olarak hesaplanırken, gram-pozitif üremesi olan 57 hastada tedavi sonu klinik başarı %87.7 (n= 50) olarak hesaplanmıştır. Tanılara göre tedavisi sonu klinik başarı Tablo 4’te gösterilmiştir.

Tablo 4: Mikroorganizmaların dağılımı ve tanılar göre klinik başarı ve

Discussion

Daptomisinin kullanıldığı üç olgu serisinde hastaların %43’ünde osteomiyelit tespit edilmiş ve diğer enfeksiyonlar arasında total kalça protez enfeksiyonu, laminektomi bölge enfeksiyonu, diz apsesi ve septik artritle ilişkili bakteremi bulunmaktadır[11-14]. Bu çalışmalarda hastaların %74’ünde MRSA etken olarak tespit edilmiş ve hastaların %11’inde birden fazla patojen tespit edilmiştir. Daptomisin 4-6 mg/kg dozda ortalama 37.4 gün verilmiş ve vakaların %81’inde kür elde edilmiştir. Osteomiyelit vakalarında kür %100 iken protez enfeksiyonlarında %60 olarak bulunmuştur. Bizim çalışmamızda MRSA düşük oranda tespit edilse de izole edilen mikroorganizmaların yaklaşık 2/3’ü gram-pozitif olarak saptanmıştır.

Boucher ve arkadaşlarının S.aureus’a bağlı kemik ve eklem enfeksiyonlarında standart tedaviyle daptomisinin karşılaştırdığı çalışmada, tedavi sonu tedavi başarısı %76.2 olarak bulunmuştur ve tedavi sonu 6. haftada da %66.7 olarak tespit edilmiştir[15]. ABD’de 6 merkezde yapılan retrospektif bir incelemede en sık osteomiyelit etkeni MRSA olarak bulunmuş (%64) ve hastaların %52’si tedavi başında daptomisin ile beraber vankomisin tedavisi almış. Bu çalışmada tedavi sonu kür %55, iyileşme %34 ve tedavi başarısızlığı %10 olarak tespit edilmiştir (n= 29)[16]. Bu çalışmada ortanca tedavi süresi 42 (18-63) gün olarak hesaplanmıştır.

6 (4-6.2) mg/kg daptomisin ile ortanca 38 (6-59) gün tedavi edilen 25 ayak ve bilek osteomiyelitinde yine ana etken MRSA olarak tespit edilmiş ve tedavi sonunda 16 hasta tamamen düzelirken 9 hastanın durumu daha iyiye gitmiştir. 3 hastada tedavi başarısızlığı olmuştur[17]. Hastaların 23’ünde daptomisin ikinci sıra tedavi olarak kullanılmış ve %52 hastada gram-negatif bakterileri de kapsamak amaçlı ek antibiyotik kullanılmıştır. Yazarlar sonuç olarak daha önceden tedavi edilmiş ayak ve bilek osteomiyelitinde daptomisinin iyi bir tedavi seçeneği olduğu görüşüne varmışlardır.

Çok merkezli daptomisin ile tedavi edilmiş hastaları inceleyen gözlemsel çalışmada (EU-CORE) hasta özellikleri ve tedavi cevapları araştırılmış, genel tedavi başarısı %78.4 olarak saptanırken daha önceden tedavi almamış hastalarda başarı %81.5, kurtarma tedavisi olarak kullanıldığında ise %77.6 olarak hesaplanmıştır[18]. Osteomiyelit hastalarında %63 kür elde edilmiş ve hastaların %19’unun semptom ve bulgularının iyileştiği gözlenmiştir[19]. Yaklaşık hastaların yarısında (%48) eşlik eden antibiyotik kullanımı mevcuttur ve vakaların %45’inde etken patojen MRSA olarak bulunmuştur. Daptomisinin tek başına kullanıldığı hastalarda %94 klinik başarı ile klinik pratikte gram-pozitif mikro organizmalara bağlı osteomiyelitte güvenle kullanabileceği sonucu çıkarılmıştır.

Tedavi başarısı çeşitli merkezlerde %66.5 ile %100 arasında bildirilirken bu durum tedavi başarısı tanımlarındaki farklılıklara bağlanmıştır. Bizim hastalarımızın da Holtom ve arkadaşları ile benzer şekilde çoğunda daptomisin öncesi başka bir antibiyotik kullanım öyküsü mevcuttur. Buna ve çalışmamızdaki ortanca tedavi sürelerinin literatüre göre daha kısa olmasına rağmen, tedavi başarısı oldukça yüksek şekilde %88 olarak tespit edilmiştir. Bunun yanında çoğunlukla tedavi ampirik başlandığı için, yine literatür ile benzer şekilde hastaların çoğunda eşlik eden antibiyotik kullanımı mevcuttur.

Daptomisinin komplike CYDE'lerin tedavisindeki etkinliği uluslararası, çok merkezli, randomize kontrollü faz 3 klinik çalışmayla araştırılmıştır. Yara enfeksiyonu, abse, diyabetik ayak enfeksiyonu ve diğer ülserler dahil 902 hasta komplike yumuşak doku enfeksiyonu olarak alınmıştır. Standart tedavide vankomisin kullanılmış, daptomisin kolunda klinik başarı oranı %83.4 iken, standart tedavi kolunda başarı oranı %84.2 saptanmıştır. Daptomisin ile tedavi olan hastaların yarısından fazlasında tedavi süresi kısa olarak tespit edilirken (%63), standart tedavi uygulanan hastaların sadece %33’ünün tedavi süresi kısa olarak belirlenmiştir. Daptomisin komplike CYDE'de daha kısa sürede etkin olarak bulunmuştur[20]. Bizim çalışmamızda da benzer şekilde yumuşak doku enfeksiyonlarında ortanca 14 (2-66) günde %90.4 oranında başarılı bulunmuştur.

Wang ve arkadaşlarının yaptığı cilt ve yumuşak doku enfeksiyonlarında daptomisinin etkinlik ve güvenilirliği meta-analizinde daptomisin diğer ilk sıra ajanlarla benzer ve hatta biraz daha etkili olarak bulunmuş (Klinik başarı için OR= 1.05, %95 GA: 0.84-1.31, p= 0.65) ve bunun yanında diğer ajanlarla benzer yan etki profiline sahip olduğu gösterilmiştir (OR= 1.06, %95 GA 0.71-1.59, p= 0.76). Daptomisin kullanan grupta anlamlı bir şekilde daha fazla hastada kreatinin fosfokinaz yüksekliği olmuş ancak tedaviyle normale dönmüştür[21]. Aikawa ve arkadaşları daptomisine bağlı yan etkileri %21.6 oranında bulurken, CK yüksekliği sadece bir hastada olmuş (n= 88). Konychev ve arkadaşları ise yan etki oranın %13.8 olarak tespit etmişlerdir ve yine 1/81 hastada CK yüksekliği gözlenmiştir[22, 23]. Bizim çalışmamızda da literatür ile benzer oranlarda, 12 hastada yan etki gelişmiş (%8.6), Görülen yan etkilerin yedisi muhtemel eosinofilik pnömoni iken iki CK artışı bir de palpablpurpura ve bir renal fonksiyon bozukluğu görülmüştür.

Daptomisinin ruhsat aldıktan sonraki ilk yıllarda kullanımını inceleyen ve sekiz ülkeden verilerin kullanıldığı EU-CORE çalışmasında 1127 hasta çalışmaya alınmış, bunların 373’ü primer komplike CYDE iken 244’ü bakteremi tanısı almıştır. Tedavi başarısı komplike CYDE’de %81 bulunurken, bakteremide %77 ve S.aureus enfeksiyonlarında ise %82 olarak bulunmuştur. Bu oranlar bizim çalışmamızdaki yüksek başarı oranları ile benzerdir [24].

Endokarditteki etkinliğine yönelik yapılan bir hayvan çalışmasında, yüksek S.aureus bakteri yükü olan endokarditli vakalarda kloksasilin ve vankomisine göre daha yüksek bakterisidal aktiviteye sahip olduğu ve vejetasyonda serum konsantrasyonunun %50’sine ulaşarak vankomisinden daha iyi geçiş gösterdiği bulunmuştur[25]. Daptomisinin bakteriyemi ve sağ taraf endokarditli hastalarda kullanımı ile ilgili faz 3 çalışması mevcuttur. Fowler ve arkadaşları S.aureus bakteriyemisi ve/veya endokarditi olan toplam 246 hastada daptomisinin etkinliğini düşük doz aminoglikozidle birlikte antistafilokokkal penisilin veya vankomisin ile karşılaştırmışlardır. MRSA izolatlarına karşı klinik başarı vankomisinle %31.8 daptomisinle %44.4, MSSA izolatlarında ise antistafilokokal penisilinler/vankomisinle %48.6 daptomisinle ise %44.6 oranında saptanmıştır. Bu çalışmanın alt grup analizlerinde ise komplike bakteriyemi, sağ yan endokarditi ve MRSA bakteriyemilerinde etkinlikleri benzer olarak bulunmuştur[26]. Kateter ilişkili bakteriyemide daptomisinin etkinlik ve güvenilirliğinin irdelendiği bir başka çalışmada ise, daptomisin ile erken klinik ve mikrobiyolojik cevap alındığı gösterilmiştir[27]. Bizim çalışmamızda ise az sayıda olan bu hasta grubunda başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Yedi bakteremi olgusunda %100 başarı elde edilirken dört endokardit olgusunun ikisinde tedavi başarısı sağlanmıştır. Çalışmamızda kan dolaşım sistemi enfeksiyonu nedeniyle tedavi alan hasta sayısının azlığı dikkati çekmektedir. Bu hastanemizde kateter ilişkili kan dolaşım sistemi enfeksiyonu insidansının düşük olmasına ve etken olarak da S.aureus’un son 10 yıldır giderek azalan sıklıkta %10’un altında görülmesine bağlanmıştır (yayınlanmamış hastane enfeksiyon kontrol komitesi verileri).

Sonuç olarak daptomisin, sıklıkla daha önceden tedavi almış, yumuşak doku enfeksiyonu ve osteomiyelit gibi komplike hasta gruplarında yüksek klinik başarı ile güvenle kullanılabilecek antibiyotik seçenekleri arasındadır. Gelecekte kemik eklem enfeksiyonlarında yapılacak randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.